Ритуксимаб при тромбоцитопенії. Тромбоцитопенія

ЖОВТЕНЬ - ГРУДЕНЬ 2008

О Н КОгематологія

Ритуксимаб (Мабтера) у поєднанні з дексаметазоном у терапії хронічної ідіопатичної тромбоцитопенії

М. А. Волкова

За матеріалами доповіді на прес-конференції та пленарному засіданні Американського товариства гематологів 7 грудня 2008 р., Сан-Франциско

В останні роки з'явилися повідомлення про застосування ритуксимабу (Мабтера, анти-С020-антитіла) в терапії аутоімунної анемії та тромбоцитопенії. Найчастіше ці повідомлення стосувалися аутоімунних ускладнень при хронічному лімфолейкозі, Рідше Мабтера використовувалася в терапії аутоімунних ускладнень при лімфомах, іноді - при червоному вовчаку та інших ревматоїдних захворюваннях. Є окремі повідомлення про успішне лікування анти-С020-антитіла хронічної тромбоцитопенічної пурпури у дітей. Усі публікації досі обмежувалися даними щодо кількох хворих.

На 50-му конгресі Американського гематологічного товариства в Сан-Франциско вперше були доповідені результати порівняльного рандомізованого дослідження застосування дексаметазону або дексаметазону у поєднанні з мабтерою у великої групи дорослих хворих, які страждають на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру. Дослідження було ініційоване компанією Рош. Досі в США Мабтера не зареєстрована для терапії аутоімунної тромбоцитопенічної пурпури.

Доповідь керівника дослідження д-ра Francesco Zaja (м. Удіна, Італія) викликала величезний інтерес. Доповідь була представлена ​​двічі: 6 грудня 2008 р. на прес-конференції та 7 грудня 2008 р. на пленарному засіданні конгресу, і обидва рази зала насилу вмістила всіх бажаючих почути повідомлення.

У дослідження був включений 101 хворий з аутоімунної ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпурою з тривалим числом тромбоцитів, що не зберігається, не перевищує 20 х 109/л. Із загальної кількості хворих 52 були рандомізовані для лікування дексаметазоном, 49 – дексаметазоном у поєднанні з Мабтерою. Всі хворі отримували дексаметазон у дозі 40 мг на добу протягом 4 днів. Хворі, рандомізовані для одержання комбінованої терапії, крім зазначеної дози дексаметазону, отримували Мабтеру в дозі 375 мг/м2 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів. (7, 14, 21 та 28-й дні). Стійким ефектом вважалося збільшення кількості тромбоцитів не менше ніж до 50 х 109/л протягом місяця та збереження цього ефекту протягом не менше 6 місяців. після припинення лікування. На час доповіді результати за 6 міс. оцінено у 26 хворих, які отримали комбіновану терапію, і у 38 – лише дексаметазон. Стійкий ефект досягнуто у 22 (85%) з 26 хворих у групі, яка отримувала комбіновану терапію, та у 15 (39%) з 38 хворих у групі, яка отримувала тільки дексаметазон (р< 0,001). При этом число тромбоцитов более 100 х 109/л устойчиво сохранялось у 37 % больных, получавших дексаметазон, и у 77 % - дексаметазон в сочетании с Мабтерой (р < 0,001).

Хворі з групи, яка отримувала тільки дексаметазон, за відсутності ефекту протягом 30 днів від початку терапії (число тромбоцитів залишалося на рівні не більше 20 х 109/л) отримували Мабтеру

ж дозі, як і пацієнти з групи комбінованої терапії. Після приєднання Мабтери у 59% цих хворих досягнуто сталого підвищення кількості тромбоцитів до рівня понад 50 х 109/л.

Автори мали намір включити в дослідження 198 хворих, але припинили набір після включення 101 хворого, оскільки аналіз результатів лікування перших 50 хворих показав 52% різницю між групами на користь комбінованої терапії. Не було виявлено жодних ознак, що дозволяють передбачити ефект вказаного лікування. Концентрація Мабтери в крові у хворих, які отримували комбіновану терапію, не корелювала зі ступенем ефекту, що досягається.

Д-р Zaja підкреслив, що комбінована терапія повинна бути застосована до або (частіше) замість спленектомії, особливо у хворих, які мають великий ризик післяопераційних ускладнень. Дослідницька група має намір надалі оцінити ефективність меншої дози Мабтери – 100 мг/м2.

Голова прес-конференції професор медицини університету Сан-Дієго д-р Kaushansky та голова пленарного засідання професор медицини університету Оклахоми д-р JamesДжорджі підкреслювали у своїх виступах важливість проведеного дослідження. Імунна тромбоцитопенічна пурпура зустрічається з частотою 7 випадків на 100 000 населення і раніше майже не була предметом рандомізованих досліджень. Тривале і повторне застосування кортикостероїдів через звичайно нестійкий ефект призводить до того, що багато хворих вважають побічні дії такого лікування гіршими і важчими за прояви самої хвороби. Тому досягнення стійкого ефекту у більшості хворих при включенні Мабтери в терапію є важливим результатом у лікуванні цієї недуги.

Ритуксимаб – синтетичні, химерні моноклональні , виведені за допомогою генної інженерії миші/людини Речовина за своєю структурною будовою відноситься до імуноглобуліну IgG1 каппа . Основа молекули – постійний людський сегмент, на який наростили варіабельні фрагменти важких та легких ланцюгів мишачих. антитіл .

Засіб складається з 2 важких (451 амінокислота ) та 2 легенів (213 амінокислот ) ланцюгів, його молекулярна маса = 145 кД.

Фармакологічна дія

Протипухлинний.

Фармакодинаміка та фармакокінетика

Речовина специфічно зв'язується з антигеном CD20 , який розташований на поверхні зрілих і пре-В-лімфоцитів . Такого роду відсутня на про-У-клітинах , здорових клітинах різних тканин, стовбурових гемопоетичних та нормальних плазматичних клітинах. DC20 бере активну участь у всіх стадіях дозрівання В-лімфоцитів , є регулятором струму іонів кальцію через напівнепроникну клітинну мембрану. Після того, як молекула антигену зв'язалася з діючою речовиною, що утворилося з'єднання не скидається у позаклітинний простір, не існує в крові у вільному вигляді та не інтернелізується.

Антинеопластична дія з'єднання засноване на його здатності зв'язуватися з антигеном CD-20 на поверхні та індукувати імунологічні реакції , які призводять до лізису В-клітин . Клітинний лізис відбувається за двома механізмами: АЗЦТ і КЗЦТ . Додатково Ритуксимаб призводить до апоптозу клітин людської В-клітинної лімфоми на лінії DHL-4 .

Речовина впливає на лімфоїдніклітини тимусу , периферичної крові, селезінки ( біла пульпа ), лімфатичні вузли .

Медіана числа В-клітин відновлюється до початкового рівня через рік, після відміни лікарського засобу. Антихимерні антитіла людину виявили у 1% пацієнтів, які проходили лікування Ритуксимабом. У 3 із 356 осіб можна було поспостерігати об'єктивну клінічну відповідь на терапію.

Після внутрішньовенної інфузії лікарського засобу спостерігається пропорційне зростання максимальної концентрації та періоду напіввиведення від дозування. Зазначається негативна кореляція сироваткових рівнів з'єднання із величиною пухлини. Ритуксимаб накопичується в організмі, його можна виявити в організмі протягом 3-6 місяців після того, як було введено останню дозу.

Були проведені клінічні дослідження, в яких брали участь пацієнти з різним ступенемтяжкості неходжкінської лімфоми та використовувалися різні схеми лікування.

При проведенні початкової терапії по 4 ін'єкції на тиждень у 42% пацієнтів настала часткова ремісія, у 6% - повна. Організм починав відповідати на лікування в середньому на 50 день після початку використання препарату. Захворювання починало прогресувати через 11,2 місяці. У 23% хворих на початку експерименту були присутні ознаки та симптоми захворювання, і у 64% з них вони зникали.

При початковій терапії та використанні схеми лікування на 8 уколів щотижня спостерігалися такі показники: часткова ремісія – 43%, повна ремісія – 14%, прогресування хвороби – через 13,4 місяці. Однак, якщо пухлинна маса була розміром більше 10 см або проводилося повторне лікування, то дані показники були дещо нижчими.

У пацієнтів, які перебувають у похилому віці, не спостерігалося жодних змін у частоті та тяжкості прояву побічних ефектів, частоті виникнення ремісії та рецидиву.

Показання до застосування

Застосування Ритуксимабу:

• для лікування фолікулярних або низького ступеня злоякісності В-клітинних неходжинівських лімфом ;
• при рецидивуючій або хіміостійкій В-клітинній лімфомі ;
• для лікування інших видів лімфоми у складі комплексної терапії;
• в активній формі, якщо інші методи лікування виявилися недостатньо ефективними.

Протипоказання

Побічна дія

У проміжку часу від 12 годин до доби після першої інфузії препарату можуть розвинутись симптоми, характерні для синдрому лізису пухлини : гіперкаліємія, гіперурикемія , збої у роботі нирок, гіпокальціємія, гіперфосфатемія .

Також під час лікування речовиною спостерігалися тяжкі реакції з боку слизових оболонок та шкіри: перенеопластична пухирчатка , синдром Стівенса-Джонсона , токсичний епідермальний некроліз .

Є повідомлення розвитку фатальних інфузійних реакцій під час введення першої ін'єкції. Летальний результат був ініційований , інфільтрацією легень, гострим респіраторним дистрес-синдромом, кардіогенним шоком та . Більшість фатальних реакцій відбувалися після першої інфузії.

Також повідомлялося про випадки розвитку гострою ниркової недостатності , яка вимагала проведення , нерідко побічні реакціїтакого роду призводили до смерті пацієнта.

Можуть проявитися такі побічні реакції (спостерігалися під час монотерапії препаратом):

• , розвиток вторинних інфекцій, головний біль, біль у спині, озноб , астенія ;
• припливи крові , підвищення чи зниження АТ ;
• блювота, запор , нудота;
• анемія , лейкопенія, тромбоцитопенія ;
• нейтропенія, лімфопенія, гіперглікемія;
• набряки по периферії, артралгія, міалгія ;
• тривожність, запаморочення та кашель;
• диспное , Пітливість, свербіж на шкірі;
• ангіодема, бронхоспазм , підвищення активності ферментів печінки

Доведено, що запровадження 8 доз ліків на тиждень підвищує ймовірність виникнення побічних реакцій.

Під час першої ін'єкції найчастіше виникають:

• лихоманка, озноб, тремтіння по тілу ;
• свербіння, нудота, астенія, головний біль, зниження АТ ;
• першіння у горлі, нежить блювота, гіпертензія, кропив'янка .

Перераховані вище симптоми спостерігаються вже через 30 хвилин – 2 години після внутрішньовенного введення та проходять після переривання інфузії. У тяжких випадках показано проведення симптоматичної терапії, внутрішньовенне введення фіз. розчину , і .

Під час проведення монотерапії можуть виникнути гематологічні небажані явища: гіпоплазія кісткового мозку , пізня нейтропенія , пролонгована панцитопенія .

Лікарський засіб призводить до зниження, виснаження. В-клітин , зменшенню рівня , лімфопенії . У 31% пацієнтів лікування препаратом викликало розвиток бактеріальних інфекцій, грибкових та вірусних захворювань.

У осіб, схильних до виникнення або під час введення препарату, слід уважно стежити за роботою серцевого м'яза.

Зареєстровані випадки реактивації після закінчення лікування засобом. Захворювання виявляли протягом 4 місяців після першої інфузії або 1 місяця після введення останньої дози Ритуксимабу.

Повідомлялося у розвитку увеїта , зорового нефриту ,системного васкуліту ,плевриту , сироваткової хвороби , .

Під час постмаркетингового дослідження було зареєстровано випадок виникнення прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії .

Ритуксимаб, інструкція із застосування (Спосіб та дозування)

Схему лікування призначає лікар, залежно від стадії захворювання та виду пухлини.

Лікування Ритуксимабом

Препарат вводять внутрішньовенно, краплинно .

Перед використанням речовини його необхідно розвести в інфузійному пакеті або флаконі р-ом 9% або водним 5% р-ом глюкози до концентрації від 1 мг до 4 мг на один мл.

Вводять лікарський засіб краплинно із розрахунку 375 мг на квадратний метр поверхні тіла. Розчин можна вводити від 1 до 8 разів на тиждень. При проведенні однієї інфузії 7 днів курс лікування становить один місяць.

Швидкість інфузії – 50 мг на годину за першого введення. Потім швидкість можна поступово збільшувати на 50 мг на годину кожні 30 хвилин. Максимальна швидкість – 400 мг на годину. При подальших інфузіях початкова швидкість введення = 100 мг на годину.

Передозування

У клінічних умовах передозування не спостерігалося. Максимальна кількість речовини, яку вводили пацієнтові за один раз, не перевищувала 500 мг на квадратний метр поверхні тіла.

Взаємодія

Препарат Ритуксимаб не можна поєднувати з іншими моноклональними антитілами Це може викликати важкі алергічні реакції.

Ліки, що пригнічують функцію кровотворення кісткового мозку, збільшують ризик розвитку мієлосупресії .

Умови продажу

Потрібен рецепт.

Умови зберігання

Речовину зберігають у захищеному від доступу прямих сонячних променів місці з температурним режимом від 2 до 8 градусів Цельсія. Не можна допускати заморожування препарату.

Термін придатності

30 місяців.

особливі вказівки

Ефективність та наслідки проведення імунізації під час проведення терапії Ритуксимаб не вивчалися.

Інфузії слід проводити в умовах стаціонару під наглядом гематологів або онкологів , Які раніше мали досвід поводження з цим засобом. Під час проведення терапії, особливо при першому введенні необхідно тримати обладнання для реанімації. За 12 годин до початку проведення терапії слід припинити прийом антигіпертензивних препаратів .

За півгодини перед ін'єкцією показано премедикацію: знеболювальні, жарознижувальні, антигістамінні засоби, кортикостероїди за показаннями.

Ліки не можна вводити внутрішньовенно струменево або болюсно.

Якщо під час введення речовини спостерігаються легкі або помірні побічні реакції, швидкість введення необхідно знизити.

Якщо розмір пухлини перевищує 10 см або кількість циркулюючих злоякісних клітин більше 25000 на мм3, то під час лікування слід дотримуватися особливої ​​обережності, може виникнути синдром лізису пухлини . Синдром може призвести до смерті. В якості заходів обережності рекомендується ретельно спостерігати за станом хворого, проводити лабораторний моніторинг, контроль функції нирок та рівня електролітів у крові.

Препарати, які містять (Аналоги)

Ліки, активною діючою речовиною яких є Ритуксимаб: , Ацеллбія, Ритуксимаб .

ІАТ - захворювання, що характеризується ізольованим зниженням кількості тромбоцитів периферичної крові (менше 150х10*9/л) внаслідок реакції аутоантитіл з антигенами тромбоцитів та подальшого руйнування в РЕМ, особливо у селезінці, та зменшення тривалості життя тромбоцитів.

Епідеміологія.
Частота народження ІАТ становить у середньому 60 випадків на 1 млн населення. Жінки хворіють частіше за чоловіків.

Етіологіяне встановлена.
Зазначається зв'язок виникнення ІАТ з вірусним або, рідше, бактеріальною інфекцією.

Патогенез.
ІАТ - антитільне (аутоімунне) та імунокомплексне (гетероімунне) захворювання. Розвивається внаслідок дії на тромбоцити антитромбоцитарних AT, які відносяться до Fg класу G.
Основне місце вироблення антитромбонітарних AT - селезінка.
Вона служить і основним місцем руйнування навантажених AT тромбоцитів.
Термін життя тромбоцитів при ІАТ скорочено до кількох годин, тоді як нормі становить 8-10 днів.

Клінічні прояви геморагічного діатезу петехіально-плямистого типу розвиваються при тромбоцитопенії менше 30x10*9/л.
Характерна поява на шкірі та слизових оболонках безболісних, без ознак запалення, дрібноточкових геморагічних висипань – петехій та (або) плямистих (діаметром близько 1-2 см), не напружених, не розшаровують тканини геморагії – «синячків».
Мають місце повторні носові кровотечі, кровотечі із шлунково-кишкового тракту, маткові кровотечі, гематурія, крововилив у сітківку очей з втратою зору та крововиливу в головний мозок та його оболонки, інші внутрішні кровотечі
Типова локалізація геморагічних висипань на нижніх кінцівкахі нижній половині тулуба, головним чином передньої поверхні черевної стінки. Особливо часто геморагії вперше з'являються у місцях стиску чи тертя шкіри одягом.
ІАТ може бути гострою (частіше у дітей) та хронічною (дорослі).

Діагностика.
Прояви геморагічного діатезу петехіально-плямистого типу. Периферична кров: за наявність ІАТ говоритиме ізольоване зниження кількості тромбоцитів без зміни інших показників гемограми, часто розмір тромбоцитів збільшено.
При об'ємних крововтратах можуть розвинутися ретикулоцитоз та гіпохромна (мікроцитарна) анемія.
ШОЕ зазвичай підвищена.
Тривалість кровотечі за Дьюком збільшена.
Час зсідання крові за методом Лі-Уайта залишається в межах норми. Ретракція кров'яного згустку сповільнена.
Необхідно пам'ятати про можливість псевдотромбоцитопенії (артефакт) при автоматичному підрахунку числа тромбоцитів на аналізаторі з використанням ЕДТА.

Наявність циркулюючих аутоантитіл виявляється менш як у 50% пацієнтів.
Відсутність антитіл до тромбоцитів не відкидає діагноз ІАТ.
Для остаточної верифікації діагнозу необхідно виконати морфологічне дослідженнякісткового мозку та імунологічне дослідження.

Патоморфологіякісткового мозку: гіперплазія мегакаріоцитарних елементів без ознак дисплазії
Відсутні зміни еритроїдного та мієлоїдних паростків.
Кількість зрілих мегакаріоцитів збільшено, серед них переважають клітини з великим ядром та широкою цитоплазмою, від якої активно відшнуровуються тромбоцити.
При ІТ із числом тромбоцитів менше (20-10)х10*9/л у кістковому мозку переважають мегакаріоцити без ознак активного відшнурівки, що пов'язано не з порушенням функції мегакаріоцитів, а з ефектом підвищеного споживання.

Диференційна діагностика.
Діагноз ІАТ ставиться на підставі тромбоцитопенії, якщо всі інші можливі причинивиключені:
1. Вроджені неімунні тромбоцитопенії.
2. Вторинні аутоімунні тромбоцитопенії при ВІЛ-інфекції, інших аутоімунних захворюваннях(Колагенози, особливо ВКВ, ХАГ), хронічних лімфопроліфераціях, на фоні прийому лікарських препаратів, що індукують аутоімунні тромбоцитопенії (гепарин-індуковані тромбоцитопенії).
3. Придбані імунні тромбоцитопенії (посттрансфузійна тромбоцитопенія, індукована лікарськими препаратами, - кінін, кінідин, золото, сульфаніламіди, дигітоксин, тіазиди та ін.).
4. Придбані неімунні тромбоцитопенії (важкі інфекції, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, ДВЗ, укусами змій, гіпоксії, вади серця, опіки, гіперспленізм, ліки).
5. Тромбоцитопенії на фоні злоякісних захворювань.

Лікування.
Потрібні пошук та санація вогнищ інфекції.
Пацієнти з рівнем тромбоцитів вище 30×10*9/л не вимагають лікування, якщо вони не піддаються втручанням із можливим розвитком кровотеч (операції, екстракції зубів, пологи).

Допустимі рівні тромбоцитів при різних втручаннях:
1. Стоматологія – понад 10х10*9/л
2. Екстракція зуба – понад 30x10*9/л
3. Малі операції – понад 50х10*9/л
4. Великі операції – понад 80х10*9/л.
Однак, використовуючи перераховані вище критерії, необхідно враховувати індивідуальний підхіддо пацієнта та наявність проявів геморагічного діатезу.

Як препарати першої лінії призначають глюкокортикоїд - перорально преднізолон у дозі 2 мг/кг маси тіла на добу протягом 2-4 тижнів. Ознаками ефективності терапії є відсутність нових геморагічних висипів та (або) припинення кровотечі. Зміст тромбоцитів починає підвищуватись на 5-6-й день після початку лікування.

Після нормалізації показників периферичної крові дозу преднізолону починають повільно знижувати до повного скасування.
При парентеральному введенні дозування кортикостероїдів має бути збільшене (при внутрішньовенному введенні доза збільшується втричі порівняно з дозою, що отримується перорально).
В/м спосіб введення будь-яких лікарських препаратів при тромбоцитопенії будь-якої етіології неприйнятний через високого ризикурозвитку внутрішньом'язових гематом.
Якщо у встановлені терміни не спостерігається ефекту від терапії, що проводиться, або результат її є незадовільним, то дозу преднізолону збільшують у півтора-два рази.
При досягненні ефекту - знижують до повного скасування.
У 2/3 пацієнтів терапія кортикостероїдами дозволяє досягти повної відповіді.
Якщо після відміни препарату або при спробі зниження дози виникає рецидив захворювання, необхідне повернення до вихідних або вищих доз гормонів.
Терапія кортикостероїдами повинна бути припинена у пацієнтів із відсутністю ефекту після 4 тижнів терапії.

При неповному або незадовільному ефекті від терапії кортикостероїдами протягом декількох місяців (зазвичай 3-4) виникають показання до використання заходів другої лінії терапії - спленектомії, яка дає стійкий позитивний ефект більш ніж у 3/4 хворих з ІТ.

Прогностично сприятливою ознакою ефективності спленектомії є хороший, але нестійкий ефект терапії кортикостероїдами.
Місце спленектомії в терапії ІАТ нині є спірним. Багатьма клініками спленектомія, як і раніше, використовується як друга лінія терапії у пацієнтів, резистентних до терапії кортикостероїдами або з ранніми рецидивами після кортикостероїдів.

Інші автори вважають за краще використовувати спленектомію як третю і навіть четверту лінію після використання мабтери та імуноглобулінів.
Спленектомія виконується при рівні тромбоцитів 30×10*9/л та вище.
Для пацієнтів з більш низькими показникамипотрібна терапія кортикостероїдами (преднізолон 1-2 мг/кг/день або дексаметазон 40 мг/день х 4 дні) або внутрішньовенно імуноглобуліном.

У деяких випадках необхідна замісна терапія тромбоцитарною суспензією або свіжозамороженою плазмою під час операції.

При спленектомії зростання рівня тромбоцитів відзначається практично відразу після накладання лігатури на судини селезінки, а в перші дні після спленектомії часто спостерігається тромбоцитоз, який є прогностично сприятливою ознакою.

Імуноглобуліни.
У деяких країнах імуноглобуліни у поєднанні з кортикостероїдами застосовуються як перша лінія терапії.
Показано також використання імуноглобулінів як другої лінії.
В/в імуноглобуліни ефективні у 75% пацієнтів, на жаль, ефект монотерапії імуноглобулінами у більшості хворих не перевищує 3-4 тижнів, у зв'язку з чим основним показанням до даної терапії є необхідність швидкого збільшення рівня тромбоцитів перед запланованими операціями.

Ритуксимаб (мабтера) - МКА до антигену В-лімфоцитів CD20, в даний час все частіше використовується як друга або третя лінія до спленектомії: 375 мг/м2 внутрішньовенно капельно 1 раз на нел до 4 інфузій.
Терапія пацієнтів з рецидивами ІАТ після спленектомії або за наявності протипоказань (відмов) до спленектомії включає:
1. Високі дози кортикостероїдів
А. Дексаметазон 40 мг х 4 дні перорально кожні 28 днів х 6 курсів. Б. Метилпреднізолон 30 мг/кг/день внутрішньовенно х 3 дні з подальшим зниженням дози до 20 мг/кг/день протягом 4-х днів; 5 мг/кг/день х 1 тиж; 2 мг/кг/день х 1 тиж; 1 мг/кг/день х 1 тиж.
Рівень тромбоцитів збільшується на 3-5 день у всіх пацієнтів, проте тривалість ефекту не перевищує кількох тижнів і можна порівняти з імуноглобулінами.
Рекомендується для швидкого підвищення транзиторного рівня тромбоцитів.

2. Високі дози внутрішньовенно імуноглобулінів: 1 г/кг на день х 2 дні, часто у поєднанні з глюкокортикостероїдами.
Внутрішньовенний анти-D імуноглобулін показаний тільки Rh+ пацієнтам та підвищує рівень тромбоцитів у 79-90% дорослих хворих.

3. Алкалоїди барвінку рожевого (вінкрістин, вінбластин).
Вінкрістин 1 мг внутрішньовенно 1 раз на тиждень х 4-6 тижнів.
Вінбластин 5-10 мг внутрішньовенно щотижня х 4-6 тиж.

4. Даназол 200 мг х 2-4 десь у день щонайменше 2 міс.
Відповідь спостерігається у 60% пацієнтів.
При постійному прийомі понад рік ремісії зберігаються навіть після відміни препарату.
При застосуванні протягом 6 місяців і менше спостерігаються часті рецидиви.
5. Імуносупресанти: азатіоприн 2 мг/кг (максимум 150 мг/день) або циклофосфамід по 200-400 мг/добу в курсовій дозі 6-8 г.
Циклоспорин А; дапсон - 75-100 мг/день перорально, відповідь спостерігається у 50% хворих.

6. Інтерферон-а.
7. Ритуксимаб (мабтера) МКА CD20.
8. Кампас (campath-lH) МКА CD 56.
9. Селл-септ (Mecophenolate mofetil).

Можливе також проведення імуноадсорбції та лазмоферезу.
Симптоматичне лікуваннягеморагічного діатезу включає в основному місцеві засоби: гемостатичну губку, кріотерапію, електрокоагуляцію, тампони з е-амінокапроновою кислотою.
У ряді випадків можна використовувати препарати, що покращують агрегашдатромбоцити, - етамзілат або діцинон.

Трансфузію тромбоцитної маси необхідно проводити тільки за суворими показаннями, такими як загроза крововиливу в головний мозок або важка кровотеча, що не купується.

Необхідно використовувати високоякісну (максимально очищену від інших клітинних елементів периферичної крові) тромбоцитарну масу, отриману методом апаратного тромбоцитаферезу від мінімальної кількості донорів.

Прогноз.
При адекватній терапії прогноз хворих на ІАТ сприятливий. Летальність становить близько 10%.
Основна причина загибелі хворих – крововилив у головний мозок.
Профілактика. Ефективної профілактики ІАТ немає.
Ризик розвитку ІАТ як наслідку прийому медикаментів можна знизити раціональним використанням ліків, у яких відоме таке побічна діяяк ІАТ.

Kuzmich A.

9 st Minsk City Clinical Hospital, Belarus

Modern methods of treatment of immune thrombocytopenia

РезюмеДана коротка критична оцінка доказової бази щодо ефективності та безпеки першої та другої лінії терапії імунної тромбоцитопенії (ІТП). Зроблено висновок про необхідність впровадження нових лікувальних стратегій з кращим профілем ефективності/безпеки, заснованих на об'єктивній інформації, отриманій у якісних клінічних дослідженнях. Подано сучасні дані про результати клінічного вивчення при ІТП інноваційного перорально активного лікарського засобу з унікальним механізмом дії (агоніст рецептора тромбопоетину) – елтромбопагу. Обґрунтовано висновок про те, що елтромбопаг, який має високу ефективність та сприятливий профіль безпеки, відкриває нові можливості коротко- та довгострокового ведення пацієнтів з ІТП, що вимагає першочергового розгляду питання про включення елтромбопагу до національних стандартів спостереження та лікування ІТП.

Ключові слова:хронічна імунна тромбоцитопенія, клінічна ефективність, безпека, елтромбопаг, ритуксімаб, спленектомія, доказова медицина.

Сумарі. Review is devoted to main problems and ways improvement of treatment program in chronic immune thrombocytopenia (CIT) in adult patients. Є шорсткі оцінки результатів оцінки на ефективності і захисту методів методів, використані для первинного і вторинного ступеня CIT. Вони були зроблені висновки про важливість встановлення нових стратегій стратегії з повним profile ofeffectiveness/safety. Ці стратегії повинні бути засновані на об'єктивній інформації, отриманій в клінічному вивченні. Вони є сучасними даними на результатах клінічної практики інноваційно-активного ладу з unique action mechanism (антагоніст тромбопоетин receptor) - eltrombopag. Там було зроблено, що eltrombopag є дуже ефективним і надійним. Це можливі нові можливості в управлінні пацієнтами з CIT, яких способи можливі inclusion of eltrombopag в національних стандартах CIT менеджменту.

Keywords:хронічна імунна тромбоцитопенія, клінічна ефективність, надійність, eltrombopag, rituximab, splenectomy, evidence-based medicine.

Медіцинські новини. – 2014. – N3. – P. 11-14.

Хронічна імунна (ідіопатична) тромбоцитопенія (ІТП) - імуноопосередковане захворювання, що характеризується підвищеним руйнуванням та порушенням продукції тромбоцитів, що супроводжується транзиторним або персистуючим зниженням кількості тромбоцитів менше 100'109/л. Щорічно в Європі реєструється близько 50 нових випадків ІТП на мільйон людей.

Виділяють вперше діагностовану ІТП, персистуючу (від 3 до 12 місяців) та хронічну, визначену як її наявність понад 12 місяців від моменту встановлення діагнозу. У 50-60% пацієнтів з ІТП тромбоцити пов'язані антитілами - імуноглобулінами класу G (IgG), які розпізнають один із багатьох глікопротеїнів на поверхні мембрани тромбоцитів. Пов'язані з антитілами тромбоцити пізнаються рецепторами тканинних макрофагів, у яких фагоцитуються. Реагують з тромбоцитарними аутоантигенами Т- і В-лімфоцити можуть бути виявлені в периферичній крові та селезінці пацієнтів з ІТП, також була продемонстрована продукція аутоантитіл клітинами селезінки, крові та кісткового мозку. Вивчення життєвого циклу тромбоцитів у пацієнтів з ІТП найчастіше показує нормальну або редуковану продукцію тромбоцитів. Це свідчить як про гноблення продукції, так і про підвищення деструкції тромбоцитів. Нещодавні дослідження in vitroпоказали зниження продукції та дозрівання мегакаріоцитів у присутності плазми пацієнта ІТП, що, ймовірно, свідчить на користь індукованої антитілами супресії мегакаріоцитів.

Діагноз первинного ІТП встановлюється шляхом виключення. При зборі анамнезу необхідно виключити інфікування вірусом імунодефіциту людини та/або вірусом гепатиту С, спадкову тромбоцитопенію, посттрансфузійну пурпуру, а також прийом препаратів, які могли б спричинити вторинну тромбоцитопенію. ІТП може розвинутися у пацієнтів із системним червоним вовчаком, антифосфоліпідним синдромом, В-клітинними пухлинами, а також у пацієнтів, які перенесли аутологічну трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин

Щодо необхідності визначення антитромбоцитарних антитіл існують різні думки. Використані для виявлення антитромбоцитарних антитіл антигенспецифічні методи мають чутливість приблизно 49-66%, специфічність 78-92% та діагностичну цінність 80-83% при порівнянні пацієнтів із ІТП та здорових осіб. Позитивний антиген-специфічний аналіз однозначно підтверджує діагноз імунної тромбоцитопенії, проте негативний тестне може бути його спростуванням.

Актуальніпроблеми вдосконаленняпрограми лікуванняІ Т.П

Головна терапевтична мета при ІТП полягає у проведенні мінімально необхідних терапевтичних заходів для підтримки достатнього для усунення геморагічного синдрому рівня тромбоцитів (більше 30х109/л) з найменшою кількістю побічних ефектів. У керівництві Американського товариства гематологів кількість тромбоцитів 30-50'10 9 /л без інших факторів ризику вважається достатньою для запобігання серйозним ускладненням ІТП (внутрішньомозкова або тяжка шлунково-кишкова кровотеча), а рівень тромбоцитів вище 50'10 9 » для здійснення інвазивних втручань.

Як терапія першої лінії різні дослідні групи та клінічні керівництва рекомендують глюкокортикостероїди (ГКС). Преднізолон 0,5-2 мг/кг/добу є загальноприйнятою стартовою дозою для пацієнтів з ІТП. Після того як кількість тромбоцитів досягає 50'109/л, рекомендовано зниження дози до мінімальної ефективної, достатньої для підтримки рівня тромбоцитів на рівні 30-50'109/л. Від одного до чотирьох циклів дексаметазону 40 мг на добу протягом 4 днів є переважним режимом призначення кортикостероїдів з рівнем відповіді 50-80% у дорослих пацієнтів із знову діагностованою ІТП. Згідно з міжнародним косенсусом, присвяченим дослідженню та лікуванню ІТП, преднізолон, дексаметазон або метилпреднізолон однаково прийнятні як терапія першої лінії . При резистентності до кортикостероїдів тривалість терапії не повинна перевищувати 4 тижні.

Внутрішньовенний імуноглобулін та антирезусний імуноглобулін (анти-D) ефективні для збільшення кількості тромбоцитів, але ефект зазвичай минає. Дані препарати рекомендовані як терапія першої лінії у надзвичайних ситуаціях.

Для пацієнтів з хронічною ІТП, які не відповіли на кортикостероїди або мають серйозні побічні ефекти, спленектомія визнана терапією другої лінії. Однак приблизно 15-20% пацієнтів не відповідає на спленектомію, і ще у 15-20% респондентів розвиваються рецидиви через тижні, місяці або роки. Крім того, багато пацієнтів з хронічною ІТП відмовляються від спленектомії через можливих ускладнень, Таких як кровотеча, інфекція, тромбоз, і ризику летального результату (0,2-1,0%), а також віросповідання (свідки Єгови) .

Існує світовий досвід застосування вінкрістину, циклофосфаміду, азатіоприну, дапсону, циклоспорину A, мікофенолату мофетилу та ритуксимабу у пацієнтів, рефрактерних до спленектомії, які рецидивують після спленектомії або мали протипоказання до хірургічного втручання. Рівень відповіді при застосуванні вищезгаданих видів терапії становив від 20 до 80%. Однак більшість досліджень з оцінки ефективності імуносупресивних препаратів не було рандомізовано, що свідчить про те, що сувора доказова база ефективності та безпеки таких призначень недостатня. Крім того, тривале їх застосування може супроводжуватися серйозними побічними ефектами, зокрема розвитком вторинних пухлин та інфекційними ускладненнями.

Так, у проспективному клінічному дослідженні II фази пацієнтам з ІТП застосування ритуксимабу в дозі 375 мг/м 2 щотижня протягом 4 тижнів дозволило досягти в однієї третини пацієнтів кількості тромбоцитів 50109/л і вище. У дослідженні N. Cooper та співавт. виявлено досягнення стабільної повної або часткової ремісії в однієї третини пацієнтів, проте тривалого безрецидивного періоду не було зареєстровано. Ритуксимаб нині немає зареєстрованого показання на лікування хронічної ИТП. Згідно з даними Fianchi та співавт., ритуксімаб може викликати фульмінантний гепатит у носіїв гепатиту B, тому його застосування протипоказане пацієнтам з активною формою гепатиту B . Крім того, повідомляється про більш ніж 50 випадків прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов'язаної із застосуванням ритуксимабу у пацієнтів з лімфомою та системним червоним вовчаком. Перш ніж ритуксімаб рекомендувати як стандартну терапію ІТП, необхідно отримати результати додаткових досліджень щодо оцінки його ефективності та безпеки при даній патології.

Зазначені вище проблеми та обмеження у менеджменті пацієнтів з ІТП зумовили необхідність пошуку нових лікарських засобівз кращим профілем доведеної ефективності та безпеки, у тому числі на основі нових патофізіологічних та фармакологічних підходів.

Згідно з результатами численних досліджень, порушення продукції тромбоцитів спостерігається у багатьох пацієнтів із ІТП. Тому стимуляція мегакаріоцитопоезу тромбопоетином або тромбопоетинподобними агентами може бути патогенетично обґрунтована при лікуванні ІТП. Застосування рекомбінантного тромбопоетину продемонструвало можливість збільшення кількості тромбоцитів у пацієнтів з ІТП, але було асоційовано з продукцією аутоантитіл, що нейтралізують ендогенний тромбопоетин, призводячи цим до тяжкої тромбоцитопенії.

На початку 2000-х років два агоністи рецептора тромбопоетину (TPO-R), роміплостім (Nplate; Amgen) та елтромбопаг (Revolade, Promacta; GlaxoSmithKline), були ліцензовані для лікування хронічної ІТП. Згідно з рекомендаціями вищезгаданого міжнародного консенсусу, агоністи рецептора тромбопоетину показані для рецидивованих спленектомованих пацієнтів з хронічною ІТП, резистентних до інших видів терапії, або дорослих неспленектомованих пацієнтів, яким спленектомія протипоказана.

Елтромбопаг- перший пероральний низькомолекулярний синтетичний непептидний агоніст рецептора тромбопоетину, зареєстрований у Білорусі. Препарат має хорошу біодоступність при пероральному прийомі з піковою концентрацією у плазмі крові через 2-6 годин та періодом напіввиведення 21-32 години. Механізм дії елтромбопага полягає у посиленні продукції тромбоцитів шляхом індукції проліферації та диференціювання кістковомозкових попередників мегакаріоцитарної лінії. Він має високу спорідненість до людських білків плазми (>99%). На відміну від нативного тромбопоетину, який зв'язується із позаклітинним доменом рецептора тромбопоетину, елтромбопаг вибірково зв'язується з трансмембранною областю рецептора та не конкурує з ендогенним тромбопоетином. Препарат показаний для спленектомованих пацієнтів з ІТП, несприйнятливих до іншого лікування (наприклад, кортикостероїдів, імуноглобуліни). Рекомендована стартова доза елтромбопагу становить 50 мг одноразово щодня. Якщо відсутнє підвищення рівня тромбоцитів через 2-3 тижні прийому, доза може бути збільшена. Після досягнення стійкого рівня тромбоцитів доза повинна бути скоригована до найнижчої з метою підтримки рівня тромбоцитів близько 50'10 9 /л з мінімальними геморагічними проявами.

Короткий огляд основних клінічних досліджень по застосування елтромбопага при І Т.П

Клінічна ефективність елтромбопага при хронічній ІТП була оцінена в 6-тижневому дослідженні, 6-тижневому та 6-місячному дослідженнях III фази, додатковому дослідженні, а також дослідженні за можливостями інтермітуючої терапії ІТП.

Метою першого 6-тижневого дослідження було визначення оптимальної ефективної дози елтромбопагу. Загалом 118 пацієнтів з хронічною ІТП були рандомізовані у чотири групи: одержували 30 мг, 50 мг, 75 мг елтромбопагу або плацебо щодня протягом 6 тижнів. Критеріями включення до дослідження були наявність у пацієнтів ІТП протягом принаймні 6 місяців та базовий рівень тромбоцитів менше 30'109/л. Анамнестично ці пацієнти не відповіли на попередню терапію, у тому числі спленектомію, або захворювання рецидивувало протягом 3 місяців після попередньої терапії. Основною метою призначення елтромбопагу було досягнення рівня тромбоцитів понад 50109/л. У середньому на 43-й день кількість тромбоцитів у пацієнтів з дозою елтромбопага 50 і 75 мг/сут склало 128'10 9 /л і 183'10 9 /л відповідно, у групі плацебо - 16'10 9 /л. Це збільшення кількості тромбоцитів у групах елтромбопагу супроводжувалося значним скороченням симптомів кровотечі. Рівні тромбопоетину були в межах нормального діапазону у всіх чотирьох групах (54-57 нг/л) і залишилися незмінними на тлі терапії елтромбопагом.

Отримані дані лягли в основу планування 6-тижневого дослідження III фази, в якому 114 пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 2:1 групи терапії елтромбопагом 50 мг на добу або плацебо з використанням подібних критеріїв включення. Значно більше пацієнтів із групи елтромбопага (n=73) продемонструвало відповідь з рівнем тромбоцитів більше 50'10 9 /л на день порівняно з групою плацебо (n=37) (59% проти 16%; p<0,0001). У 34 пациентов, получавших элтромбопаг, дозировка была увеличена до 75 мг/сут после 22-го дня лечения при отсутствии ответа на дозировку 50 мг/сут. Из них 10 пациентов (29%) на 43-й день достигли количества тромбоцитов более 50´10 9 /л. У пациентов, получавших элтромбопаг, риск кровотечения был ниже по сравнению с пациентами из группы плацебо (p=0,029) .

В обох 6-тижневих дослідженнях подібна відповідь на терапію елтромбопагом спостерігалася незалежно від спленектомії в анамнезі, супутньої терапії ІТП та вихідного рівня тромбоцитів менше 15х109/л. У пацієнтів, які відповіли на терапію, кількість тромбоцитів починала збільшуватися після 1 тижня прийому і досягала максимуму після 2 тижня.

У подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому 6-місячному дослідженні III фази RAISE було оцінено безпеку та ефективність тривалого застосування елтромбопагу у пацієнтів з ІТП. Загалом 197 пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 2:1 групи терапії елтромбопагом 50 мг на добу (n=135) або плацебо (n=62). Приблизно 80% пацієнтів у групах плацебо та елтромбопагу отримали принаймні два попередні методи лікування, і більш ніж у 50% у кожній групі було три або більше попередніх методи лікування. В результаті дослідження пацієнти, які отримували елтромбопаг, мали у 8 разів більшу ймовірність досягнення рівня тромбоцитів між 50 та 400´10 9 /л порівняно з пацієнтами із групи плацебо (p<0,001). В группе плацебо количество тромбоцитов не превысило 30´10 9 /л. Среднее число тромбоцитов в группе элтромбопага повысилось до 36´10 9 /л после 1-й недели приема и оставалось на уровне 52-91´10 9 /л до окончания исследования. С 15-го дня приема препарата у пациентов в группе элтромбопага был менее выражен геморрагический синдром по сравнению с пациентами из группы плацебо (79 против 93%). В общей сложности 59% пациентов, получавших элтромбопаг, уменьшили или прекратили прием сопутствующих препаратов (в группе плацебо - 32%) (p=0,02).

Метою мультицентрового відкритого дослідження EXTEND, що триває, була оцінка довгострокової безпеки та переносимості елтромбопагу за даними клінічних лабораторних тестів та частотою побічних ефектів. Доступний аналіз даних 299 пацієнтів, які отримують терапію елтромбопагом тривалістю до 3 років. Частота досягнення рівня тромбоцитів 50'10 9 /л і більше серед спленектомованих та неспленектомованих пацієнтів склала 80 і 88% відповідно. Даний ефект при довгостроковому застосуванні елтромбопагу залишався стабільним, що дозволило у частини пацієнтів (69 зі 100 одержували додаткову терапію) зробити спробу відміни або зниження доз супутніх лікарських засобів, що виявилася вдалою у 65% випадків. Частота симптомів кровотеч, що становила 56% при включенні в дослідження, знизилася до 20% через 2 роки лікування та до 11% - через 3 роки лікування.

У незрівнянне дослідження REPEAT з оцінки переривчастого прийому елтромбопага були включені пацієнти з передбаченою хронічною ІТП та базовим рівнем тромбоцитів 20-50'10 9 /л (n=66). Пацієнти отримали 3 цикли елтромбопагу у дозі 50 мг на добу тривалістю до 6 тижнів з перервами у терапії до 4 тижнів. Відповідь на терапію була визначена як досягнення рівня тромбоцитів більше 50'109/л. Пацієнти, які не відповіли на терапію в 1-му циклі, були виключені із дослідження. Кінцевою точкою дослідження було визначення існування закономірності - збереження співвідношення пацієнтів, що відповіли в 1-му циклі та відповіли також у 2-му або 3-му циклах. Загалом 80% пацієнтів відповіли у циклі 1 і були допущені до продовження участі у дослідженні, 87% респондентів 1-го циклу також відповіли у циклі 2 або 3. Середня кількість тромбоцитів залишалася вищою за 70´10 9 /л після 8-го дня прийому елтромбопага у всіх трьох циклах.

У дослідженні, проведеному G. Cheng з співавт., 13 із 301 пацієнта (4,5%) мали тривалу ремісію (в середньому 50 тижнів) без додаткової терапії ІТП після припинення прийому елтромбопагу.

Оглядможливих клінічнозначимих побічнихефектівелтромбопага

Приблизно у 10% пацієнтів, які отримували елтромбопаг у проаналізованих вище дослідженнях, було відзначено триразове порівняно з верхньою межею норми збільшення АлАТ порівняно з 3% у групі плацебо (p>0,05). У цих пацієнтів підвищений рівень АлАТ нормалізувався під час прийому елтромбопагу або незабаром після його відміни. У дослідженні EXTEND епізоди підвищення білірубіну відзначалися за рахунок непрямої фракції, що не є показником тяжкого ушкодження печінки.

Таким чином, нині немає клінічних доказів того, що елтромбопаг у рекомендованій дозі може призвести до серйозного необоротного пошкодження печінки. Однак функціональні печінкові тести повинні проводитися регулярно і, за наявності прогресивного збільшення сироваткових амінотрансфераз, препарат має бути відмінено.

У дослідженні RAISE у трьох пацієнтів (2%), які отримували елтромбопаг, розвинулися тромбоемболічні події, пов'язані з терапією. У всіх трьох пацієнтів були фактори ризику розвитку венозного тромбозу і кількість тромбоцитів у період тромботичних явищ була меншою ніж 50'109/л. У дослідженні EXTEND у 16 ​​пацієнтів (5%) розвинулося 20 підтверджених тромбоемболічних подій; тромбоз глибоких вен (n=9) та цереброваскулярний тромбоз (n=5) були найбільш поширеними. У всіх 16 пацієнтів мав місце принаймні один із факторів ризику тромбозу, такий як артеріальна гіпертензія, куріння чи ожиріння. Частота тромбоемболічних явищ у пацієнтів, які отримували елтромбопаг у дослідженні EXTEND, була порівнянна з такою у популяції пацієнтів з ІТП.

Таким чином, дані світових досліджень не дозволяють зробити висновок про значне підвищення ризику тромбоемболічних ускладнень при застосуванні елтромбопагу. Однак у пацієнтів з відомими факторами ризику тромбозу елтромбопаг повинен використовуватися з обережністю, при ретельному контролі кількості тромбоцитів та умови досягнення мінімального рівня тромбоцитів, достатнього для усунення геморагічного синдрому.

Є теоретичні міркування щодо можливості підвищення ризику відкладення волокон ретикуліну в кістковому мозку при прийомі агоністів рецепторів тромбопоетину. У дослідженні EXTEND було проаналізовано 147 зразків кісткового мозку, взятих від більш ніж 100 пацієнтів, які перебувають на тривалій терапії елтромбопагом. Переконливих даних за розвиток або прогрес фіброзу виявлено не було.

Висновок

За даними світових досліджень, присвячених оцінці різних методів лікування пацієнтів з хронічною ІТП, тільки два методи мають високу доведену ефективність: спленектомія і консервативне лікування агоністами рецепторів тромбопоетину. Проте ризик оперативного втручання, післяопераційних ускладнень та довічний ризик розвитку інфекцій обмежують застосування спленектомії. Таким чином, елтромбопаг - перший представник агоністів рецептора тромбопоетину, зареєстрований в РБ і рекомендований для терапії хронічної ІТП у пацієнтів з недостатньою відповіддю на попередню терапію, - відкриває нові можливості лікування цього складного контингенту хворих, що базуються на суворих даних доказової медицини.

Головні переваги консервативного лікування елтромбопагом – виражена клінічна ефективність (до 80%) та висока безпека, що включає відсутність імуносупресивної або малигнізуючої дії, підтверджені в контрольованих рандомізованих дослідженнях високої якості. Крім того, важливими позитивними властивостями цієї нової стратегії лікування ІТП є можливість перорального прийому одноразово на добу, ступінчастого збільшення або зниження дози за клінічної необхідності, відсутність даних щодо зниження ефективності при тривалому прийомі. Проте, враховуючи високу вартість цього нового фармакотерапевтичного підходу, провідні світові експерти з фармакоекономічних міркувань рекомендують індивідуальний підхід до тактики ведення пацієнтів з ІТП, на основі ретельної оцінки клінічної ситуації та потреб пацієнта, з урахуванням новітніх наукових даних та розглядом усіх сучасних можливостей лікування, включаючи агоністи рецепторів тромбопоетину.

У зв'язку з цим хотілося б звернути увагу фахівців, що у більшості пацієнтів, що відповідають на терапію елтромбопагом, кількість тромбоцитів починає збільшуватися після першого тижня терапії та досягає піку другого тижня, тобто. Ця стратегія не є засобом надання невідкладної допомоги та екстреної терапії. У той же час елтромбопаг може бути використаний для індукції ремісії при підготовці пацієнтів із хронічним ІТП за 2 тижні до планованого хірургічного втручання.

Представлена ​​сучасна наукова інформація дозволяє прийняти обґрунтовані рішення щодо включення інноваційного лікарського засобу елтромбопагу (Револейд) до національних стандартів спостереження та лікування ІТП з подальшим їх оновленням у міру появи нових даних.

Л І Т Е Р А Т У Р А

1. Cheng G.// Ther. Adv. Hematol. – 2012. – Vol.3 (3). – P.155-164.

2. Frederiksen H., Schmidt K. // Blood. -1999. – Vol.94. – P.909-913.

3. Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T.та ін. // Blood. – 2008. – Vol.113. – P.2386-2393.

4.McMillan R.// Semin. Hematol. – 2000. – Vol.37. – P.239-248.

5. Kuwana K., Kaburaki J., Ikeda Y.// J. Clin. Invest. – 1998. – Vol.102. – P.1393-1402.

6. Кувана М., Оkazaki Y., Kaburaki J.та ін. // J. Immunol. – 2003. – Vol.168. – P.3675-3682.

7. McMillan R., Yelenosky R.J., Longmire R.L. Antiplatelet antibody production за сpleen and bone marrow in immune thrombocytopenic purpura / Immunoaspects of the Spleen, ed. J.R.Battisto, J.W.Streinlein. - Амстердам: North Holland Biomed. – 1976. – P.227-237.

8. Stoll D., Cines D.B., Aster R.H. та ін. // Blood. – 1985. – Vol.65. – P.584-588.

9. McMillan R., Wang L., Tomer A.та ін. // Blood. – 2004. – Vol.103. – P.1364-1369.

10. Neylon A.J., Saunders P.W.G., Howard M.R.та ін. // Br. J. Haematol. – 2003. – Vol.122. – P.966-974.

11.Drachman JG.// Blood. – 2004. – Vol.103. – P.390-398.

12. Brighton TA, Evans S., Castaldi PA.та ін. // Blood. – 1996. – Vol.88. – P.194-201.

13. Warner M.N., Moore J.C., Warkentin T.E.та ін. // Br. J. Haematol. – 1999. – Vol.104. – P.442-447.

14. McMillan R., Wang L., Tani P. // J. Thombos. Haemostas. – 2003. – Vol.1. – P.485-491.

15. Provan D., Stasi R., Newland A.C.та ін. // Blood. – 2010. – Vol.115 (2). – P.168-186.

16. George J.N.// Clev. Clin. J. Med. – 2004. – Vol.71 (4). – P.277-278.

17.Cines D.B., Blanchette V.S.// N. Engl. J. Med. – 2002. – Vol.346. – P.995-1008.

18. Cheng Y., Wong RS, Soo Y.O.та ін. // N. Engl. J. Med. – 2003. – Vol.349. – P.831-836.

19. Mazzucconi M.G., Fazi P., Bernasconi S.та ін. // Blood. – 2007. – Vol.109. – P.1401-1407.

20. George J.N., Raskob G.E., Vesely S.K. et al // Am. J. Hematol. - 2003. - Vol.74. – P.161-169.

21. Spahr J.E., Rodgers G.M.// Am. J. Hematol. – 2008. – Vol.83. – P.122-125.

22.Schwartz J., Leber M.D., Gillis S.та ін. // Am. J. Hematol. – 2003. – Vol.72. – P.94-98.

23.Kojouri K., Vesely S.K., Terrell D.R., George J.N. // Blood. – 2004. – Vol.104. – P.2623-2634.

24. Herná ndez F., Linares M., Colomina P.та ін. // Br. J. Haematol. – 1995. – Vol.90. – P.473-475.

25.Reiner A., ​​Gernsheimer T., Slichter SJ.// Blood. – 1995. – Vol.85. – P.351-358.

26. Kappers-Klunne M.C., van’t Veer M.B. // Br. J. Haematol. – 2001. – Vol.114. – P.121-125.

27. Maloisel F., Andres E., Zimmer J.та ін. // Am. J. Med. – 2004. – Vol. 116. – P.590-594.

28. Kotb R., Pinganaud C., Trichet C.. та ін. // Eur. J. Haematol. – 2005. – Vol.75. – P.60-64.

29. Boruchov D.M., Gururangan S., Driscoll M.C., Bussel J.B.// Blood. – 2007. – Vol.110. – P.3526-3531.

30. Godeau B., Porcher R., Fain O.// Blood. – 2008. – Vol.112. – P.999-1004.

31. Cooper N., Heddle N.M., Haas M.та ін. // Br. J. Haematol. – 2004. – Vol.124. – P.511-518.

32. Fianchi L., Rossi E., Murri R.// Ann. Hematol. – 2007. – Vol.86. – P.225-226.

33. Carson K.R., Evens A.M., Richey E.A.// Blood. – 2009. – Vol.113. – P.4834-4840.

34.Houwerzijl EJ, Blom NR, van der Want JJ.та ін. // Blood. – 2004. – Vol.103. – P.500-506.

35. Nomura S. Dan K. Hotta T.та ін. // Blood. – 2002. – Vol.100. – P.728-730.

36. Zhao Y.Q., Wang Q.Y., Zhai M. та ін. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. – 2004. – Vol.43. – P.608-610.

37.Li J., Yang C., Xia Y.та ін. // Blood. – 2001. – Vol. 98. – P.3241-3248.

38. Basser R.L., O'Flaherty E., Green M.// Blood. – 2002. – Vol.99. – P.2599-2602.

39. Wang B., Nichol J.L., Sullivan J.T.// Clin. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol.76. – P.628-638.

40. Erickson-Miller C.L., DeLorme E., Tian S.S.// Exp. Hematol. – 2005. – Vol.33. – P.85-93.

41. Promacta (eltrombopag tablets): US prescribing information. Available athttp://us.gsk.com/products/assets/us_promacta.pdf

42. Bussel J.B., Cheng G., Saleh M.N.та ін. // N. Engl. J. Med. – 2007. – Vol.357. – P.2237-2247.

43. Bussel J.B., Provan D., Shamsi T.та ін. // The Lancet. – 2009. – Vol.373. – P.641-648.

44. Cheng G., Saleh M., Marcher C.// The Lancet. – 2011. – Vol.377. – P.393-402.

45.Saleh M., Bussel J., Cheng G.та ін. // Blood. – 2013. – Vol.121. – P.537-545.

46. Bussel J., Psaila B., Saleh M. та ін. // Blood. – 2008. – Vol.112. – P.1176.

47. Cheng G., Federiksen H., Bakshi K.та ін. // Haematologica. – 2011. – Vol.96 (Suppl. 2). – P.331.

48.Sarpatwari A., Bennett D., Logie J.W.та ін. // Haematologica. – 2010. – Vol.95. – P.1167-1175.

49.Douglas V., Tallman M., Cripe L., Peterson L.C. // Am. J. Clin. Pathol. -2002. - Vol.117. – P.844-850.

Медичні новини. – 2014. – №3. – С. 11-14.

Увага!Стаття адресована лікарям-фахівцям. Передрук цієї статті або її фрагментів в Інтернеті без гіперпосилання на першоджерело розглядається як порушення авторських прав

РЦРЗ (Республіканський центр розвитку охорони здоров'я МОЗ РК)
Версія: Клінічні протоколи МОЗ РК – 2015

Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (D69.3)

Онкогематологія

Загальна інформація

Короткий опис

Рекомендовано
Експертною порадою
РДП на ПХВ «Республіканський центр
розвитку охорони здоров'я»
Міністерства охорони здоров'я
та соціального розвитку
республіка Казахстан
від «9» липня 2015 року
Протокол №6

Класифікація

Клінічна класифікація:

КласифікаціяАмериканськісоціи зГематології, 2013 .

Поділ імунної тромбоцитопенії:
· Вперше діагностовані (до 3 місяців);
· Персистирующие (3-12 місяців);
· хронічні (після 12 місяців).
Поділ імунної тромбоцитопенії, запропонований IWG, не був формально валідизований і не рекомендується для використання та вибору тактики лікування.
Резистентна ІТП до терапії кортикостероїдами – відсутність відповіді через 3 тижні терапії кортикостероїдами (преднізолон 0,5-2 мг/кг/добу).
Рефрактерна ІТП - відсутність відповіді (тромбоцити менше 30х109/л) після проведення спленектомії.

Діагностика

Перелік основних та додаткових діагностичних заходів:
Основні (обов'язкові) діагностичні обстеження, що проводяться на амбулаторному рівні:
· ОАК (підрахунок тромбоцитів, ретикулоцитів у мазку).

Додаткові діагностичні обстеження, що проводяться на амбулаторному рівні:
· ОАМ;
· Коагулограма;


· Антинуклеарний фактор;
· ціанокобаламін, фолієва кислота;
· Біохімічний аналіз крові (загальний білок, альбумін, загальний білірубін, прямий білірубін, креатинін, сечовина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, С-реактивний білок, лужна фосфотаза);

· ІФА на маркери ВІЛ;
· ІФА на маркери вірусів;

· Антинуклеарний фактор;
· Цитологічне дослідження кісткового мозку;
· ЕКГ;


· ФГДС;
· Бак посів на Helicobacterpylori.

Мінімальний перелік обстеження, який необхідно провести під час направлення на планову госпіталізацію:
· ОАК (підрахунок тромбоцитів, ретикулоцитів у мазку);
· Сироваткове залізо, феритин;
· ІФА на маркери вірусних гепатитів;
· ІФА на маркери ВІЛ;
· ІФА на маркери вірусів герпес – групи;
· ЕКГ;
· Група крові та резус фактор;
· Біохімічний аналіз крові (загальний білок, альбумін, загальний білірубін, прямий білірубін, креатинін, сечовина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, С-реактивний білок);
· УЗД органів черевної порожнини та селезінки;
· УЗД органів малого тазу – для жінок;
· Рентгенографія органів грудної клітки.

Основні (обов'язкові) діагностичні обстеження, що проводяться на стаціонарному рівні:
· ОАК (підрахунок тромбоцитів та ретикулоцитів у мазку);
· Група крові та резус фактор;
· Пряма проба Кумбса;
· гаптоглобін;
· Біохімічний аналіз крові (білок, альбумін, АЛаТ, АСаТ, білірубін, лужна фосфатаза, креатинін, сечовина, сечова кислота, ЛДГ, глюкоза, С – реактивний білок);
· Коагулограма;
· ОАМ;
· ІФА на маркери вірусних гепатитів (HbsAg);
· ІФА на маркери вірусних гепатитів HCV;
· ІФА на маркери на ВІЛ.

Додаткові діагностичні обстеження, що проводяться на стаціонарному рівні:
· Мієлограма;
· Біохімічний аналіз: ГГТП, електроліти;
· Цитологічне дослідження біологічного матеріалу;
· ціанокобаламін, фолієва кислота
· ІФА на антитромботичні антитіла;

· імунограма;
· гістологічне дослідження біоптату (селезінка, лімфовузол, гребінь клубової кістки);
· Стандартне цитогенетичне дослідження;
· імунофенотипування клітин периферичної крові;
· Антифосфоліпідні антитіла;
· Антитека до нативної та денатурованої ДНК;
· бактеріологічне дослідження біологічного матеріалу;
· ПЛР на вірусні інфекції (вірусні гепатити, цитомегаловірус, вірус простого герпесу, вірус Епштейна-Барр, вірус Varicella/Zoster);
· Ехокардіографія;
· УЗД органів черевної порожнини (печінка, селезінка, підшлункова залоза, жовчний міхур, лімфатичні вузли, нирки), у жінок – малого таза;
· Рентгенографія органів грудної клітки;
· Рентгенографія кісток та суглобів;
· КТ грудного сегмента, черевного сегмента, голови, малого тазу;
· ЯМРТ грудного сегмента, черевного сегмента, голови, малого тазу;
· ФГДС;
· Бак посів на Helicobacterpylori;
· УЗДГ судин;
· Бронхоскопія;
· Колоноскопія;
· Добове моніторування АТ;
· Добове моніторування ЕКГ.

Діагностичні заходи, що проводяться на етапі швидкої медичної допомоги:
· Збір скарг та анамнезу захворювання;
· Фізикальне обстеження.

Діагностичні критерії постановки діагнозу:
Первинна імунна тромбоцитопенія діагностується при зниженні тромбоцитів менше 100 х 109/л при виключенні інших причин тромбоцитопенії. .

Скарги на:
· Підвищена кровоточивість із слизових оболонок;
· геморагічні висипання у вигляді петехій та екхімозів на шкірі;
· Слабкість;
· блідість;
· Стомлюваність.

Анамнез: слід звернути увагу на:
· Носові, ясенові кровотечі;
· Меноррагії, метрорагії;
· Крововиливи в склеру;
· Крововиливи в головний мозок;
· Гематурія;
· кровотечі з ШКТ (кровове блювання, мелена);
· геморагічні висипання у вигляді петехій та екхімозів на шкірі.

Фізичне обстеження [2 - 4 ]:
· геморагічні висипання – петехії, екхімози;
· Блідість шкірних покривів;
· Задишка;
· Тахікардія.

Лабораторні дослідження:
· загальний аналіз крові:імунна тромбоцитопенія характеризується зменшенням кількості тромбоцитів у периферичній крові аж до одиничних при нормальному або навіть підвищеному рівні мегакаріоцитів. Морфологічні зміни в тромбоцитах: збільшення їх розмірів, поява малозернистих блакитних клітин, також їх пойкілоцитоз
· мієлограма:збільшення кількості мегакаріоцитів, відсутність або мала кількість вільно лежачих тромбоцитів, відсутність інших змін (ознак зростання пухлини) у кістковому мозку;
· коагулограма:не характерна гіпокоагуляція;
· імунологічне дослідження:виявлення в крові антитромбоцитарних тромбоцитоасоційованих (TpA-IgG)антитіл.

Інструментальні дослідження :
· ФГДС: виявлення джерела кровотечі, ознаки езофагіту, гастриту, бульбіту, дуоденіту (поверхневий, катаральний, ерозивний, виразковий).
· Бронхоскопія:Виявлення джерела кровотечі.

Показання для консультації вузьких спеціалістів:
· Лікар з рентгенендоваскулярної діагностики та лікування – встановлення центрального венозного катетера з периферичного доступу (PICC);
· Гепатолог-для діагностики та лікування вірусного гепатиту;
· гінеколог – вагітність, метрорагії, менорагії, консультація при призначенні комбінованих оральних контрацептивів;
· дерматовенеролог – шкірний синдром
· інфекціоніст -підозра на вірусні інфекції;
· Кардіолог -неконтрольована АГ, хронічна серцева недостатність, порушення серцевого ритму та провідності;
· Невропатолог гостре порушення мозкового кровообігу, менінгіт, енцефаліт, нейролейкоз;
· нейрохірург-гостре порушення мозкового кровообігу, дислокаційний синдром;
· Нефролог (еферентолог) – ниркова недостатність;
· Онколог – підозра на солідні пухлини;
· оториноларинголог – для діагностики та лікування запальних захворювань придаткових пазух носа та середнього вуха;
· офтальмолог - порушення зору, запальні захворювання ока та придатків;
· проктолог – анальна тріщина, парапроктит;
· Психіатр-психози;
· психолог-депресія, анорексія тощо;
· Реаніматолог – лікування важкого сепсису, септичного шоку, синдрому гострого легеневого пошкодження при синдромі диференціювання та термінальних станів, встановлення центральних венозних катетерів.
· Ревматолог-синдром Світу;
· торакальний хірург-ексудативний плеврит, пневмоторакс, зигомікоз легень;
· трансфузіолог – для підбору трансфузійних середовищ при позитивному непрямому антиглобуліновому тесті, неефективності трансфузій, гострій масивній крововтраті;
· Уролог - інфекційно-запальні захворювання сечовидільної системи;
· фтизіатр – підозра на туберкульоз;
· Хірург -хірургічні ускладнення (інфекційні, геморагічні);
· щелепно-лицевий хірург - інфекційно-запальні захворювання зубо-щелепної системи.

Диференціальний діагноз

Диференціальний діагноз:
Диференціальний діагноз при імунній тромбоцитопенії передбачає виключення інших причин тромбоцитопенії. Включає апластичну анемію, пароксизмальну нічну гемоглобінурію (хвороба Маркіафави-Мікелі), волосатоклітинний лейкоз, мегалобластні анемії, мієлодиспластичний синдром, TAR-синдром, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру. Пароксизмальна нічна гемоглобінурія.Для ПНГ характерні гемосидеринурія, гемоглобінурія, підвищення рівнів білірубіну, ЛДГ, зниження або відсутність гаптоглобіну. Кровоточивість рідко спостерігається, типова гіперкоагуляція (активація індукторів агрегації). Виключається за відсутності ПНГ клону за результатами ІФТ.
Апластична анеміяу мазках крові тромбоцитопенія ізольована часто глибока до виявлення поодиноких кров'яних пластинок. Аспірат кісткового мозку бідний ядросодержащими елементами. Знижено сумарний процентний вміст клітинних елементів. У гістологічних препаратах трепанобіоптатів здухвинних кісток аплазія кісткового мозку із заміщенням жирової тканини виключає ІТП. Вміст заліза нормальний або підвищений.
Мієлодіспластичні синдроми.Для МДС характерні ознаки диспоезу, надлишок бластів у кістковому мозку, хромосомні аберації, що виключає ІТП.
Волосатоклітинний лейкоз.У дебюті захворювання може спостерігатися панцитопенія, геморагічний синдром. Результати проточної цитометрії, імуногістохімічного, гістологічного дослідження кісткового мозку виключає ІТП.
TAR-синдром.Характерні відсутність променевих кісток, вроджена патологія мегакаріоцитів та тромбоцитів з їхньою гіпоплазією та дисфункцією, що призводить до кровотеч. Діти хворіють найчастіше супроводжується вродженими аномаліями органів (часто вади серця).
Мегалобластні анемії.Основним методом діагностики є оцінка рівня вітаміну В12 та фолієвої кислоти. Непрямими ознаками, характерними для мегалобластних анемій, є підвищення середнього вмісту гемоглобіну в еритроцитах, підвищення середнього обсягу еритроцитів, мегалобластний тип кровотворення за даними мієлограми. На відміну від ІТП при мегалобластних анеміях, незважаючи на тромбоцитопенію, відсутній геморагічний синдром.
Тромботична тромбоцитопенічна пурпура.Виключається на підставі неврологічної симптоматики, утворенням тромбів, суглобового синдрому, часто збільшенням печінки і селезінки.

Лікування за кордоном

Пройти лікування в Кореї, Ізраїлі, Німеччині, США

Отримати консультацію з медтуризму

Лікування

Цілі лікування:
Досягнення та утримання рівня тромбоцитів, необхідного для підтримання адекватного гемостазу.

Тактика лікування:
Немедикаментозне лікування:
Режим:загальноохоронний, уникати травм.
Дієта:№ 15.

Медикаментозне лікування:
Вибір терапії повинен обговорюватися з пацієнтом та враховувати майбутні оперативні втручання, можливу побічну дію лікарських препаратів та пов'язану зі здоров'ям зміни якості життя.

Лікування вперше діагностованої ІТП:
Лікування пацієнтів вперше діагностованої ІТП проводиться при тромбоцитах менше 30 х 109/л.

Перша лінія терапії
До першої лінії терапії відносять глюкокортикостероїди, Анти-Д імуноглобулін людський та внутрішньовенний білки плазми людини ( рівень доказовостіD).

Глюкокортикостероїди. Призначення кортикостероїдів є стандартним ініціальним лікуванням пацієнтів із імунною тромбоцитопенією.

Хірургічне лікування:

Спленектомія.На відміну від педіатричних пацієнтів, у яких проведення спленектомії не планується раніше 12 місяців від моменту встановлення діагнозу, у дорослих пацієнтів за відсутності ефекту на терапію першої лінії рекомендується виконання спленектомії. . Лапароскопічна та лапаротомна спленектомія однаково ефективні, але відновлення в післяопераційному періоді швидше після лапароскопічної спленектомії. (Рівень доказовості С)

Препарати (діючі речовини), що застосовуються при лікуванні

Групи препаратів згідно з АТХ, що застосовуються при лікуванні

Госпіталізація

Показання для госпіталізації:
Показання для екстреної госпіталізації:
· Вперше виявлена ​​імунна тромбоцитопенія та/або наявність геморагічного синдрому.

Показання для планової госпіталізації:
· Проведення спленектомії.

Профілактика

Профілактичні заходи:ні.

Інформація

Джерела та література

1. Протоколи засідань Експертної ради РЦРЗ МЗСР РК, 2015
   1. Список використаної литературы: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer's handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). . Available from URL: http://www.sign.ac.uk. 2. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopeniaCindy Neunert, Wendy Lim, Mark Crowther, Alan Cohen, Lawrence Solberg, Jr and Mark A. Crowther2011; 16: 4198-4204 3. Гематологія; Новий довідник. За загальною редакцією доктора медичних наук. Професора К.М. Абдулкадирова. Москва: Видавництво Ексмо; Санкт-Петербург: Видавництво Сова, 2004; 414-422. 4. Mashhadi MA, Kaykhaei MA, Sepehri Z, Miri-Moghaddam E. У першому етапі високої довжини dexamethasone є більш ефективним, якщо неузгоджений prednisolone therapy в дослідженні primári, нещодавно diagnosed immune thrombocytop. Daru. 2012 Aug 28;20(1):7. doi: 10.1186/2008-2231-20-7 5. Nakazaki K, Hosoi M, Hangaishi A, Ichikawa M, Nannya Y, Kurokawa M Comparison між pulsed high-dose dexamethasone і daily corticosteroid therapy for adulto . Intern Med. 2012; 51 (8): 859-63. Epub 2012 Apr 15. 6. Van der Meer JW, van Beem RT, Robak T, Deptala A, Strengers PF Ефективність і захист наноfiltered liquid intravenous immunoglobulin product in patients with primary immunodeficiency and idiopathicth th. Vox Sang. 2011 Aug;101(2):138-46. doi: 10.1111/j.1423-0410.2011.01476.x. Epub 2011 Mar 29. 7. Robak T, Mainau C, Pyringer B, Chojnowski K, Warzocha K, Dmoszynska A, Straub J, Imbach P. Ефективність та захист нових інtravenous immunoglobulin 10% формулювання (octagam® 10% з імунним тромбоцитопенією. Гематологія. 2010 Oct;15(5):351-9. doi: 10.1179/102453310X12719010991867. 8. Montalvo J1, Velazquez D, Pantoja JP, Sierra M, López-Karpovitch X, Herrera MF. Laparoscopic splenectomy для primary immune thrombocytopenia: клінічним outcome і prognostic factors. J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2014 Jul; 24 (7): 466-70. doi: 10.1089/lap.2013.0267. Epub 2014 Jun 6. 9. Moulis G1, Lapeyre-Mestre M, Mahévas M, Montastruc JL, Sailler L. Потрібно для бездопомогного vaccination rate в першу чергу імунотеку thrombocytopenia пацієнтів exposed до ритуximab або splenectomy. A nationwide population-based study in France.Am J Hematol.2015 Apr;90(4):301-5. doi: 10.1002/адж.23930. Epub 2015 Mar 2. 10. Carpenedo M, Cantoni S, Coccini V, Fedele M, Morra E, Pogliani EM. Feasibility romiplostim discontinuation in adult thrombopoietin-receptor agonist responsive patients with primary inmune thrombocytopenia: an observational retrospective report in real life clinical practice. Hematol Rep. 2015 Feb 24;7(1):5673. doi: 10.4081/hr.2015.5673. eCollection 2015. 11. Mahévas M1, Fain O, Ebbo M, Roudot-Thoraval F, Limal N, Khellaf M, Schleinitz N, Bierling P, Languille L, Godeau B, Michel M. а тривала реміссія в adult chronic immune thrombocytopenia. Results of a French observational study.Br J Haematol. 2014 Jun;165(6):865-9. doi: 10.1111/bjh.12888. Epub 2014 Apr 12. 12. Decroocq J1, Marcellin L, Le Ray C, Willems L. Захист терапіі з роміплостім для рефракторної основної імунної тромбоцитопенії під час трепетності. Obstet Gynecol. 2014 Aug;124(2 Pt 2 Suppl 1):481-3. doi: 10.1097/AOG.000000000000371 13. Song T.B. та ін. // Fetal Diagn Ther.- 1999.- Vol.14 (4).-P. 216-219.

Інформація

Список розробників протоколу із зазначенням кваліфікаційних даних:

1) Кемайкін Вадим Матвійович - кандидат медичних наук, АТ "Національний науковий центр онкології та трансплантології", завідувач відділення онкогематології та трансплантації кісткового мозку.
2) Клодзінський Антон Анатолійович – кандидат медичних наук, АТ "Національний науковий центр онкології та трансплантології", лікар гематолог відділення онкогематології та трансплантації кісткового мозку.
3) Рамазанова Райгуль Мухамбетівна – доктор медичних наук, професор АТ "Казахський медичний університет безперервної освіти", завідувач курсу гематології.
4) Габбасова Сауле Телембаївна – РДП на ПХВ «Казахський науково-дослідний інститут онкології та радіології» завідувачка відділення гемобластозів.
5) Каракулов Роман Каракулович – доктор медичних наук, професор, Академік МАІ РДП на ПХВ «Казахський науково-дослідний інститут онкології та радіології», головний науковий співробітник відділення гемобластозів.
6) Табаров Адлет Берикболович – Начальник відділу інноваційного менеджменту РДП на ПХВ “Лікарня медичного центру Управління справами Президента Республіки Казахстан” клінічний фармаколог.
7) Рапільбекова Гульміра Курбанівна, доктор медичних наук. АТ «Національний науковий центр материнства та дитинства» - завідувачка акушерського відділення №1.

Вказівка ​​на відсутність конфлікту інтересів:Відсутнє.

Рецензенти:
1) Афанасьєв Борис Володимирович – Доктор медичних наук, директор Науково-дослідного Інституту Дитячої онкології, гематології та трансплантології імені Р.М. Горбачової, Завідувач кафедри гематології, трансфузіології та трансплантології Державної бюджетної загальноосвітньої установи вищої професійної освіти Першого Санкт-Петербурзького Державного Медичного Університету ім. І.П. Павлова.
2) Рахімбекова Гульнар Аяпбекизи – доктор медичних наук, професор, АТ «Національний науковий медичний центр», керівник відділу.
3) Пивоварова Ірина Олексіївна – Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Головний позаштатний гематолог Міністерства охорони здоров'я та соціального розвитку Республіки Казахстан.

Вказівка ​​умов перегляду протоколу:перегляд протоколу через 3 роки та/або з появою нових методів діагностики та/або лікування з більш високим рівнем доказовості.

Прикріплені файли

Увага!

• Займаючись самолікуванням, ви можете завдати непоправної шкоди своєму здоров'ю.
• Інформація, розміщена на сайті MedElement та в мобільних програмах "MedElement (МедЕлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Захворювання: довідник терапевта", не може і не повинна замінювати очну консультацію лікаря. Обов'язково звертайтеся до медичних закладів за наявності будь-яких захворювань або симптомів, що вас турбують.
• Вибір лікарських засобів та їх дозування повинен бути обумовлений з фахівцем. Тільки лікар може призначити потрібні ліки та його дозування з урахуванням захворювання та стану організму хворого.
• Сайт MedElement та мобільні програми "MedElement (МедЕлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Захворювання: довідник терапевта" є виключно інформаційно-довідковими ресурсами. Інформація, розміщена на цьому сайті, не повинна використовуватися для самовільної зміни приписів лікаря.
• Редакція MedElement не несе відповідальності за будь-які збитки здоров'ю або матеріальні збитки, які виникли в результаті використання даного сайту.