Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту апф препарати. Що таке – інгібітори АПФ і які сфери застосування препаратів

Гіпертонія – найпоширеніша хвороба серцево-судинної системи. Для лікування цього захворювання застосовують препарати різних фармакологічних груп. Серед них виділяються інгібітори АПФ – досить молодий клас антигіпертензивних засобів, який користується популярністю у лікарів та пацієнтів. Це їх високої ефективністю поруч із хорошим профілем переносимости.

Перший інгібітор АПФ, а саме каптоприл, був синтезований у 1975 році. З того часу почалася активна розробка нових препаратів цієї фармакологічної групи. Сьогодні існує кілька десятків хімічних речовин групи, але застосування в медицині поки що знайшли трохи більше десятка представників.

Класифікація

Єдиної класифікації інгібіторів АПФ немає. Їх поділяють на класи з хімічної будови, біологічної активності, тривалості ефекту і т. д.

Один із варіантів класифікації інгібіторів АПФ передбачає їх поділ за хімічною структурою на речовини, що включають групу:

• сульфгідрильну,
• карбоксиалкільну,
• фосфінільну,
• гідроксамові.

Порівняння інгібіторів АПФ цих підгруп показало, що будь-який із груп у складі ліків не надає значних відмінностей у властивостях.

Залежно від біологічної активності виділяють 2 види іАПФ:

1. Активні ліки, які виявляють біологічну активність. Ця підгрупа представлена ​​лізиноприлом, каптоприлом, ценонаприлом та лібензаприлом.
2. Проліки, що перетворюються на активні метаболіти після потрапляння в організм. Сюди зараховуються представники групи, крім 4, описаних вище.

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту мають різну тривалість лікувального ефекту. Відповідно до цього їх поділяють на ліки, що мають:

• тривалий ефект (фозиноприл, лізиноприл та ін, прийом яких здійснюють 1 раз на 24 години);
• середній за тривалістю ефект (еналаприл, який приймається 1-2 рази на добу);
• короткий ефект, який потребує пити препарат 2-3 рази на добу (каптоприл).

Фармакологічні властивості та АПФ

Ефекти інгібіторів АПФ, що виявляються, забезпечуються їх властивістю пригнічувати активність ангіотензинперетворюючого ферменту, що забезпечує регуляцію ренін-ангіотензинової системи.

Ангіотензинперетворюючий фермент є активним учасникомрегулювання кров'яного тиску та водно-електролітного балансу. Під дією цієї речовини відбувається перетворення ангіотензину-I на ангіотензин-II, який має потужний судинозвужувальний ефект.

Блокатори АПФ, інгібуючи ангіотензинперетворюючий фермент, усувають пресорні та інші нейрогуморальні впливи ангіотензину-II на серцево-судинну систему. Під час прийому цих ліків відбувається гальмування освіти:

• аргінін-вазопресину;
• норадреналіну;
• інших речовин, що виявляють антинатрійуретичні та вазоконстриктурні властивості.

Крім цього, представники групи запобігають розпаду брадикініну та інших кінінів, сприяючи їх накопиченню в організмі. Ці речовини мають натрійуретичні та судинорозширюючі властивості.

АПФ блокатори виявляють свою антигіпертензивну дію одночасно зменшуючи утворення судинозвужувальних речовин та сприяючи накопиченню вазодилатуючих речовин. Периферична артеріальна та венозна вазодилатація під час лікування ліками групи не супроводжується почастішанням серцевих скорочень. Вони знижують опір току крові в судинах, збільшують серцевий викид, покращують загальний кровотік.

Перешкоджання утворенню ангіотензину II, крім зниження тиску, призводить до збільшення просвіту клубочкової артеріоли нирок, що виносить, що викликає зниження внутрішньоклубочкового гідростатичного тиску. Це:

• усуває внутрішньоклубочкову гіпертензію;
• попереджає прогресування уражень нирок, включаючи діабетичну.

Такий нефропротективний ефект робить можливим застосуванняіАПФ для терапії діабетичної нефропатії, які не супроводжуються підвищенням кров'яного тиску. Для забезпечення ефективності лікування слід дотримуватися низькосольової дієти.

Завдяки зниженню пост- та переднакруження на серцевий м'яз відбувається зменшення дилатації порожнин міокарда та покращується переносимість фізичних навантажень. Це дозволяє використовувати препарати групи у хворих із серцевою недостатністю застійного типу.

Клас-специфічними властивостями іАПФ є кардіопротективні, які проявляються регресом ГЛШ (гіпертрофія лівого шлуночка) та попередженням ішемічного та реперфузійного ушкодження серцевого м'яза.

Перелік фармакодинамічних ефектів та АПФ:

• розширення вен та артерій;
• зниження переднавантаження та постнавантаження;
• зниження внутрішньоклубочкової гіпертонії;
• регрес ГЛШ;
• попередження зміни товщини міокарда, розмірів та форм камер та дилатації лівого шлуночка;
• підвищення діурезу та натрійурезу;
• нефропротекція;
• покращення сприйнятливості до інсуліну.

Дія блокаторів АПФ більш виражена у осіб середнього віку, гіпертонія яких найчастіше спричинена збільшеною активністю симпатико-адреналової та ренін-ангіотензинової систем.

Показання

Інгібітори АПФ переважно призначаються для терапії гіпертонії. Проте, виходячи з численних ефектів, список показань значно розширений і виглядає наступним чином:

• симптоматична та есенціальна гіпертонія;
• клінічно виражена серцева недостатність;
• зниження фракції викиду лівого желудочка;
• хронічний перебіг ниркової недостатності;
• діабетичне ураження нирок.

Блокатори АПФ показані насамперед за наявності супутніх:

• серцевої недостатності;
• цукрового діабету;
• інфаркту міокарда, перенесеного у минулому.

Протипоказання

Хоча інгібітори АПФ мають високий профіль безпеки, проте існують стани та хвороби, за яких їх прийом заборонено. Це:

• звуження ниркових артерій;
• вагітність;
• тяжкий перебіг ниркової недостатності;
• непереносимість речовин групи;
• годування груддю;
• гіперкаліємія;
• дитячий вік.

Не рекомендується одночасний прийом іАПФ з алопуринолом, рифампіцином, індометацином, літієвмісними препаратами, цитостатиками, калійзберігаючими засобами, імунодепресантами та психотропами фенотіазинового ряду.

Побічна дія

Усі побічні ефекти інгібіторів АПФ поділяють на 2 типи: специфічні та неспецифічні. До першого типу негативних впливіввідносять:

• сухий кашель;
• гіпотонію;
• дисфункцію нирок;
• набряк Квінке;
• гіперкаліємію.

Негативні дії неспецифічного характеру можуть виявлятися:

• анемією;
• головним болем;
• порушеннями зору та смакового сприйняття;
• висипання на шкірі;
• розладами травлення;
• лейкопенією;
• запамороченнями;
• алергічними реакціями;
• астенією;
• імпотенцією;
• ринітом;
• болем у м'язах;
• порушеннями крові;
• сухістю у роті;
• бронхоспазмом та ін.

Переваги іАПФ

Численні проведені дослідження довели, що висока антигіпертензивна активність представників іАПФ доповнюється цілою низкою додаткових переваг. Це:

• нефропротективну дію;
• зниження частоти розвитку інсульту та інфаркту міокарда;
• високий профіль безпеки;
• органопротекторну дію;
• метаболічна нейтральність (не погіршують ліпідний та вуглеводний профіль);
• антиатеросклеротичну дію (у деяких препаратів);
• можливість застосування при цукровому діабеті;
• уповільнення розвитку застійної серцевої недостатності.

Характеристики окремих представників

Вважається, що каптоприл, що має найкоротший час дії, застарів. Подібна думка про еналаприл, пити який потрібно 2 рази на добу. Однак ці ліки так само популярні, як інгібітори АПФ нового покоління, які утримують кров'яний тиск у нормі при вживанні 1 таблетки на добу. Це зумовлено їхньою ефективністю та доступною ціною. Крім того, немає достовірних результатів досліджень, що підтверджують помітні переваги нового поколінняіАПФ.

Каптоприл

Цей препарат має найкоротший, але в той же час найшвидший ефект. Це робить його незамінним засобом при гіпертонічному кризі. При прийомі під язик зниження тиску починається через 10-15 хвилин, а при прийомі внутрішньо – через 30-40 хвилин.

Через нетривалу дію для тривалого лікування гіпертонії використовується рідко. У таких випадках потрібне його 3-разове застосування. Випускається також під торговою назвоюКапотен.

Еналаприл

Один із найбільш застосовуваних інгібіторів АПФ. Він має найширший список показань, доступний за ціною та досить ефективний. Застосовуються таблетки 1-2 рази на добу (залежно від дози), незалежно від їжі. В організмі перетворюється на активний метаболіт, званий еналаприлат.

Виготовляється ліки багатьма фармацевтичними фірмами під різними назвами:

• Берліпріл,
• Енвіпріл,
• Енам,
• Інворил,
• Ренітек,
• Едніт,
• Енап.

Раміпріл

Ще один представник групи із розширеними показаннями. Саме йому віддають перевагу при виборі ліків для профілактики інсульту та інфаркту.

Препарат обмежує зону поширення некрозу при інфаркті та підвищує виживання. Дія розвивається за 1-2 години після прийому та триває добу.

Список препаратів з раміприлом у складі:

• Хартіл,
• Піраміл,
• Корприл,
• Рамікардія,
• Тритаці.

Периндоприл

Це лікарська речовинамає порівняно слабку антигіпертензивну дію, тому в більшості випадків застосовується в комбінації з іншими засобами. Найчастіше призначають на лікування серцевої недостатності, ніж гіпертонії.

Після одноразового вживання дія проявляється через 4-6 годин. При повторних застосуваннях тривалість ефекту зберігається протягом 36 годин.

В аптеках можна зустріти під назвами:

• Перінєва,
• Престаріум,
• Парнавел,
• Арентопрес,
• Коверекс.

Лізіноприл

Також досить популярний препарат, який рідше за інших представників групи провокує сухий кашель.

Ліки починає діяти за годину, досягаючи максимуму за 6 годин і зберігаючи ефект протягом доби. Випускається багатьма фармацевтичними виробниками під назвами:

• Діротон,
• Ірумед,
• Даприл,
• Літен,
• Зоніксем,
• Лізінотон.

Трандолаприл

Ліки виявляють свою гіпотензивну дію через 1 годину після прийому і зберігають протягом 24 годин. Перевагу йому віддають при гіпертонії із супутньою ішемією серця.

Випускається трандолаприл під назвою Гоптен.

Фозіноприл

Ці ліки єдині, які відносять до останньому поколіннюіАПФ. Його особливість – виведення з організму нирками та печінкою у рівних пропорціях, що дозволяє його призначати особам з різними захворюванняминирок. Прийом ліків здійснюється раз на 24 години.

Випускається речовина під назвами:

• Фозікард,
• Фозинап,
• Моноприл,
• Фозінотек.

Вибір представника іАПФ для лікування гіпертензії

Інгібітори АПФ використовуються як самостійно, так і в комплексі з іншими препаратами. Рішення про їхнє призначення повинен приймати лікар після повноцінного обстеження пацієнта для виявлення наявності можливих протипоказань, а також станів, за яких ліки групи будуть неефективними.

• Вибираючи конкретний засіб, перевагу віддають лікам із тривалою дією, враховуючи при цьому індивідуальну переносимість препарату пацієнтом та реакцію організму на його прийом.
• Доза ліків підбирається емпірично, з призначення мінімальної з рекомендованих і поступово підвищується у разі потреби.
• Стійке зниження кров'яного тиску спостерігається через 2-3 тижні терапії при правильно обраних ліках та його дозі.

У разі неефективності лікування інгібіторами АПФ призначається комбінована терапія з іншими гіпотензивними засобами. Найбезпечнішим і ефективним вважається прийом иАПФ з антагоністом кальцію чи діуретиком. За потреби допускається призначення інших комбінацій під наглядом лікаря.

3
1 ФДАОУ У Перший МДМУ ім. І.М. Сєченова МОЗ Росії (Сеченівський Університет), Москва
2 ФДАОУ ВО «Перший МДМУ ім. І.М. Сєченова» МОЗ Росії, Москва
3 KДМА - філія ФДБОУ ДПО РМАНПО МОЗ Росії, Казань

Для цитування:Єрмолаєва А.С., Дралова О.В., Максимов М.Л. Інгібітор АПФтретього покоління фозиноприл у лікуванні пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями // РМЗ. 2014. №12. С. 906

Серцево-судинні захворювання є основною причиною смерті в Європі і становлять понад 4,3 млн смертей щорічно. Артеріальна гіпертензія (АГ) відноситься до числа найбільш поширених серцево-судинних захворювань(близько 40% дорослого населення РФ мають підвищений рівеньАТ) і є найважливішим фактором ризику розвитку основних серцево-судинних ускладнень, таких як інфаркт міокарда та гостре порушення мозкового кровообігу, що визначають високу смертність в індустріально розвинених країнах.

Ренін-ангіотензин-альдостеронова система (РААС) розглядається як основний фактор регуляції АТ і гомеостазу, відіграє центральну роль у виникненні АГ та її наслідків, виступає як неодмінний учасник серцево-судинного континууму, починаючи з етапу впливу факторів ризику, потенціювання розвитку дисфункції, ішемічної хворобисерця (ІХС), гіпертрофії ЛШ, ремоделювання міокарда та завершуючи фінальною серцевою недостатністю, а також розвитком хронічної хворобинирок (ХХН).

В даний час для лікування АГ рекомендовано 5 основних класів антигіпертензивних препаратів: інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ), блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА), блокатори повільних кальцієвих каналів (БМКК), b-адреноблокатори (БАБ), діуретики. На тлі антигіпертензивної терапії можлива зміна активності РААС. Одним із шляхів зниження її активності є придушення синтезу ангіотензину II.

іАПФ є високоефективними препаратами, що широко використовуються в лікуванні серцево-судинних захворювань: АГ, ІХС, хронічної серцевої недостатності (ХСН). Актуальність їх застосування у практиці лікування захворювань серцево-судинної системи обумовлена ​​ефектами блокади нейрогуморальних систем, вазо-, кардіо- та нефропротективними властивостями.

Протягом останніх років неухильно зростає кількість іАПФ, що диференціюються за фармакокінетичними властивостями, тривалістю дії, активністю вихідного препарату та ступенем тканинної біодоступності. За хімічною будовою препарати розрізняються за тим, яка хімічна група (сульфгідрильна, карбоксиалкільна, фосфінільна або гідроксамова) в їхній молекулі зв'язується з іоном цинку в активних центрах ангіотензинперетворюючого ферменту.

В основі клінічно значущих фармакологічних ефектів іАПФ лежить їх здатність пригнічувати активність ферменту (АПФ або кініназу II), що перетворює ангіотензин І ст. ангіотензин II і таким чином впливати на функціонування РААС. Ангіотензин II вважається основною ефекторною ланкою РААС. Ангіотензин II, активуючи АТ1-рецептори, має потужну вазоконстрикторну дію. Під впливом ангіотензину II відбувається скорочення гладком'язових клітин, посилюється скоротливість міокарда, підвищується продукція альдостерону, а також екскреція катехоламінів з мозкової речовини надниркових залоз та симпатичних нервових закінчень. Ангіотензин II також регулює транспорт натрію за допомогою епітеліоцитів кишківника та нирок. На додаток до фізіологічним функціямлокально продукований ангіотензин II викликає запалення, проліферацію клітин, мітоз, апоптоз, міграцію та диференціювання клітин, регулює генну експресію біоактивних речовин та активує множинні внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, багато з яких сприяють пошкодженню тканин.

іАПФ знижують секрецію альдостерону та вазопресину, перешкоджають руйнуванню брадикініну. Брадикінін, накопичуючись в ендотелії, діючи через β 2 -рецептори брадикініну, викликає релаксацію гладких м'язів судин і сприяє вивільненню залежного від ендотелію релаксуючого фактора та вазоактивних простагландинів (простацикліну та простагландину Е2). Крім того, під впливом іАПФ знижується синтез інших судинозвужувальних та антинатрійуретичних речовин (норадреналіну, аргініну-вазопресину, ендотеліну-1), що беруть участь у патогенезі кардіальної дисфункції та АГ. Основні органопротективні ефекти іАПФ обумовлені блокадою АПФ у різних тканинах (наприклад, судинах, нирках, серці).

Розрізняють такі основні фармакологічні ефекти та АПФ: гемодинамічні, нейрогуморальні, антипроліферативні, ниркові та ін.

Гемодинамічний ефект іАПФ реалізується через їхню здатність знижувати загальний периферичний судинний опір, викликати натрійурез, проте вплив на ЧСС невеликий. Зменшення тонусу периферичних судин також відбувається в результаті блокади тканинного АПФ, що призводить до зменшення вмісту ангіотензину ІІ ст. органах-мішенях (наприклад, судинної стінки). У пацієнтів з нормальним та підвищеним АТ без серцевої недостатності і АПФ практично не впливають на хвилинний об'єм серця та ударний об'єм. На відміну від інших вазодилататорів іАПФ не викликають рефлекторної тахікардії, мабуть, за рахунок впливу на барорецептори, посилення парасимпатичної активності та, можливо, зменшення симпатичної активності. Також не відбувається змін ЧСС під час фізичного навантаження. Застосування іАПФ покращує здатність кардіоміоцитів до релаксації. іАПФ зменшують гіпертрофію лівих відділів серця у пацієнтів з ІХС, АГ, які страждають на інсулінонезалежний цукровим діабетом(ЦД) та серцевою недостатністю. Також іАПФ зменшують ендотеліальну дисфункцію. Дану властивість пов'язують з ослабленням вазоконстрикції та посиленням вироблення оксиду азоту в результаті збільшення утворення брадикініну при блокаді АПФ.

У пацієнтів з ХСН та АПФ покращують клінічну симптоматику, якість життя, уповільнюють прогресування хвороби та покращують прогноз, а також запобігають настанню клінічно вираженої декомпенсації. Це зумовлено їхньою здатністю викликати як артеріальну, так і венозну вазодилатацію. Венозна вазодилатація підвищує ємність венул, зменшує навантаження на праве передсердя, внаслідок цього зменшується тиск у легеневій вені, знижується навантаження об'ємом лівого шлуночка та зменшується застій по малому колу кровообігу.

Артеріальна вазодилатація призводить до зменшення периферичного судинного опору та збільшення серцевого викиду. Короткий курс приема иАПФ сопровождается уменьшением содержания ангиотензина II, однако по механизму отрицательной обратной связи увеличивается выброс ренина и уровень ангиотензина I. Ангиотензин II обладает мощным вазоконстрикторным действием на мускулатуру гладкомышечных клеток, усиливает сократимость миокарда, стимулирует продукцию альдостерона, активирует экскрецию катехоламинов из мозгового вещества надпочечников і з симпатичних нервових закінчень, стимулює симпатичну нервову систему, посилює спрагу та бажання вживати солону їжу. Також ангіотензин II регулює транспорт натрію за допомогою епітеліоцитів кишківника та нирок. Крім того, іАПФ зменшують вміст у плазмі епінефрину, норепінефрину та вазопресину.

Крім цього, підвищення рівня ангіотензину I призводить збільшення концентрації брадикініну, а також активація альтернативних шляхів перетворення ангіотензину I ст. Ангіотензин II. Таким чином, застосування іАПФ підвищує рівень кінінів, простацикліну та окису азоту. При тривалому застосуванні іАПФ зменшується вироблення альдостерону, що в нормі стимулюється гіперкаліємією, гіпермагніємією та АКТГ, що призводить до посилення виведення натрію та води.

При тривалому застосуванні іАПФ виникає антипроліферативний ефект: зниження гіпертрофії м'язового шару судинної стінки та міокарда, зменшення проліферації позаклітинного матриксу. Можливими механізмами дії іАПФ на зменшення гіпертрофії міокарда вважаються: механічна причина за рахунок зменшення переднавантаження та постнавантаження, а також зменшення симпатичної активності та зниження стимуляції зростання. Крім того, іАПФ зменшують утворення колагену за рахунок зменшення вмісту ангіотензину II, який діє безпосередньо на фібробласти, так і побічно за рахунок стимуляції секреції альдостерону. Гальмування росту та проліферації гладком'язових клітин та фібробластів у медії артерій призводить до збільшення їх просвіту, а також відновлення та поліпшення еластичності артеріальної стінки. Таким чином, нормалізується центральна гемодинаміка та знижується периферичний судинний опір.

Відомі відносно нові дані щодо пояснення антифібротичної дії іАПФ на міокард при артеріальній гіпертензії. Дослідники вважають, що цей ефект іАПФ є результатом блокади гідролізу N-ацетил-серил-аспартил-лізил-проліну, що призводить до зменшення проліферації фібробластів, запальних клітин, експресії трансформуючого фактора росту та відкладення колагену. Крім цього, іАПФ перешкоджають апоптозу кардіоміоцитів.

іАПФ мають сприятливий ефект на нирки, тому що розширюють переважно еферентні артеріоли і менше впливають на аферентні. Таким чином знижується внутрішньоклубочковий тиск, зменшується протеїнурія, збільшується нирковий кровотік з незначною зміною швидкості клубочкової фільтрації. Незважаючи на зменшення судинного опору в клубочках, швидкість клубочкової фільтрації залишається незміненою або збільшується разом із фільтраційною фракцією. В результаті покращення ниркової гемодинаміки зростає натрійурез, зменшується вироблення альдостерону, що призводить до уповільнення прогресування нефропатії.

РААС відіграє важливу роль у патогенезі та прогресуванні атеросклерозу. Таким чином, при призначенні іАПФ уповільнюється розвиток атеросклерозу внаслідок блокади утворення ангіотензину II та збільшення концентрації брадикініну та оксиду азоту, які покращують ендотеліальну функцію.

В опублікованому порівняльному аналізі трьох досліджень (HOPE, EUROPA, PEACE) щодо впливу іАПФ у 29 805 пацієнтів з наявністю атеросклерозу, але без дисфункції лівого шлуночка, на показники загальної смертності, фатальних та нефатальних серцево-судинних подій показано, що призначення іАПФ зниження загальної (7,8 проти 8,9%, p=0,0004) та серцево-судинної (4,3 проти 5,2%, p=0,0002) смертності, нефатальних інфарктів міокарда (5,3 проти 6, 4%, p=0,0001), мозкових інсультів (2,2 проти 2,8%, p=0,0004), серцевої недостатності (2,1 проти 2,7%, p=0,0007) та проведення аортокоронарного шунтування (6,0 проти 6,9%, p = 0,0036). Автори зробили висновок, що призначення іАПФ має бути розглянуте у всіх пацієнтів з проміжним ризиком за наявності атеросклеротичного процесу.

Таким чином, іАПФ показані для лікування артеріальної гіпертензії (клас IA). У хворих на АГ первинною метою лікування є контроль АТ, який може бути досягнутий за допомогою різних препаратів, що знижують ризик серцево-судинних ускладнень при тривалій терапії. іАПФ розглядають також як засоби першої лінії у хворих з серцевою недостатністю, систолічною дисфункцією лівого шлуночка або ЦД, які перенесли ІМ або інсульт, а також у пацієнтів групи високого ризику коронарної хворобисерця.

За останні десятиліття досліджено понад 30 хімічних сполук, що належать до класу та АПФ. Одним із найбільш ефективних, безпечних та економічних іАПФ є фозиноприл натрію (Моноприл). Клінічно важливою відмінністю фозиноприлу від багатьох інших іАПФ є наявність у його хімічній формулі залишків фосфінільної кислоти. Ця особливість структури надає препарату ряд унікальних властивостей, Що відрізняють його від інших препаратів даного класу, і дозволяє віднести його до третьої, найбільш сучасної, генерації та АПФ.

Фозиноприл є проліками та діє після всмоктування та трансформації (у печінці, слизовій шлунку, нирках, кров'яному руслі) в активний метаболіт – фозиноприлат, який зв'язується з білками плазми крові (95-98%). Період напіввиведення фозиноприлу становить 12-15 год, що зумовлює його тривалу антигіпертензивну дію та прийом 1 р./добу. Препарат відрізняється надзвичайно високою ліпофільністю – індекс ліпофільності фозиноприлату становить понад 2,0 ОД, тоді як у еналаприлату – 0,108 ОД. Це полегшує проникнення фозиноприлату через клітинні мембрани і дозволяє пригнічувати активність не тільки циркулюючої, а й тканинної РААС у серці, легенях, нирках та головному мозку. Експериментально показано, що фозиноприлат інгібує АПФ у серцевому м'язі більшою мірою, ніж раміприлат та еналаприлат, що лежить в основі більш вираженого (порівняно з іншими іАПФ) гіпотензивного та кардіопротективного ефектів. На відміну від інших іАПФ (каптоприлу, еналаприлу, лізиноприлу та ін.), які виводяться з організму переважно нирками, для фозиноприлу характерні два основні шляхи елімінації — нирковий та печінковий (з жовчю) у співвідношенні 1:1. Причому при зниженні функції нирок збільшується виведення активного метаболіту з жовчю та, навпаки, при печінковій недостатності зростає його екскреція із сечею. Це робить препарат найбільш ефективним у літніх людей, а також у пацієнтів з патологією печінки та нирок.

Клінічно значущою перевагою фозиноприлу, що відрізняє його від більшості інших АПФ, є хороша переносимість. Так, у хворих на ХСН II-IV функціонального класу за класифікацією NYHA частота побічних ефектів при застосуванні фозиноприлу та плацебо практично не відрізнялася. Відзначається дуже низька частота виникнення сухого кашлю. Зазначено, що сухий кашель, що викликається іншими іАПФ, слабшає або навіть повністю зникає під час переходу на фозиноприл. Так, у подвійному сліпому порівняльному дослідженні з еналаприлом показано більш рідкісне виникнення кашлю при призначенні фозиноприлу. До цього дослідження було включено 179 хворих, які вже припинили прийом іАПФ через розвиток кашлю. Спроба відновлення лікування була набагато успішнішою при виборі фозиноприлу - повторний розвиток кашлю спостерігався більш ніж удвічі рідше порівняно з еналаприлом. Також при його застосуванні спостерігається менша кількість клінічних та біохімічних побічних ефектів, особливо у «групах ризику» — у літніх гіпертоніків або хворих на ЦД. Фозиноприл відрізняє і зручний режим дозування - одноразовий прийом забезпечує 24-годинний контроль артеріального тиску (співвідношення залишкового до пікового ефекту - 64%) і запобігає його підвищенню в ранні ранкові години. Початкова добова дозафозиноприлу при артеріальній гіпертензії становить 10 мг одноразово з можливим подальшим збільшенням до 20-40 мг. При ХСН початкова добова доза – 5-10 мг (у хворих з гіпотонією – 2,5-5 мг), середня терапевтична – 10-20 мг, максимальна – 20-40 мг.

У дослідженні FOPS (757 хворих віком від 60 років) цільовий рівень АТ за 12 тиж. лікування фозиноприлом було досягнуто у 80% пацієнтів, причому частини з них додатково призначали 12,5 мг гідрохлортіазиду для досягнення кращого терапевтичного результату. У дослідженні FLIGHT (19432 хворих з АГ, 989 з них - старше 75 років) через 12 тижнів. від початку лікування цільовий артеріальний тиск було досягнуто у 79,8% пацієнтів. Зазначено, що антигіпертензивна активність фозиноприлу поступово зростає у перші кілька тижнів лікування, АТ частіше досягає цільових рівнів без прояву елементів компенсаторних порушень. серцевого ритмуа скасування препарату не призводить до швидкого підйому АТ. Дія фозиноприлу, як правило, не залежить від віково-статевих особливостей та маси тіла хворих.

При проведенні російської програми ФЛАГ (Фозиноприл при лікуванні артеріальної гіпертонії) оцінювалася ймовірність досягнення цільових рівнів АТ у хворих з м'якою та помірною артеріальною гіпертензією в амбулаторних умовах при монотерапії фозиноприлом (10-20 мг на добу) або його поєднанні з гідрохлортіазидом. Усього до дослідження було включено 2557 пацієнтів, з яких 26,7% склали особи віком від 60 років. Цільовий АТ досягнуто у 62,1% пацієнтів. Побічні ефективідзначені у 8,3% хворих, причому тільки у 5,2% знадобилася відміна препаратів.

У дослідження ФАГОТ (Фармакоекономічна оцінка використання іАПФ фозиноприлу в амбулаторному лікуванні хворих Артеріальною гіпертензієюУскладненого перебігу) було включено 2596 пацієнтів з м'якою або помірною артеріальною гіпертензією та наявністю двох факторів ризику серцево-судинних ускладнень. Порівнювалася ефективність монотерапії фозиноприлом або його поєднання з гідрохлортіазидом та загальноприйнятою терапією (діуретиками, БАБ, антагоністами кальцію) у пацієнтів різного віку. Цільовий АТ при прийомі фозиноприлу та гідрохлортіазиду досягнуто у 67,8% пацієнтів. Показано, що швидкість досягнення гіпотензивного ефекту та його вираженість при застосуванні фозиноприлу не відрізняються у пацієнтів похилого віку та молодого вікуале вище, ніж при використанні традиційної схеми лікування. У порівнянні з іншими препаратами фозиноприл вигідно відрізняла простота прийому та витратна економічність.

Фозиноприл є ефективним у попередженні та зворотному розвитку гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ) при артеріальній гіпертензії, тобто він не тільки знижує артеріальний тиск, але й сприяє регресові структурного ремоделювання камер серця. Протягом 9 міс. маса міокарда ЛШ знижується в осіб із вираженою гіпертрофією на 5 г, а групі порівняння — наростає. Подібне спостереження дуже важливе, оскільки гіпертрофія стінки ЛШ — один із ключових предикторів серцево-судинних катастроф. Препарат також сприятливо впливає протягом атеросклерозу сонних артерій. Показано, що товщина комплексу інтима-медіа у цій ділянці судинного русла через 36 тижнів. регулярного прийому препарату знижується на 0,0278±0,03 мм, тоді як поза прийомом фозиноприлу цей показник лише збільшується.

Результати подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження PHYLLIS продемонстрували гальмуючий ефект терапії фозиноприлом (20 мг на добу) на прогрес атеросклерозу судин каротидного басейну, тобто антиатерогенну дію. У дослідженні брали участь 508 хворих на АГ з безсимптомним атеросклеротичним ураженням сонних артерій та їх великих гілок. Середній термін спостереження становив 2,6 року. Товщина комплексу інтима-медіа, як і зона атеросклеротичного ураження, у хворих, які приймали фозиноприл, достовірно та схожо зменшувалася. Таким чином, вже в декількох дослідженнях продемонстровано, що фозиноприл має антиатерогенну дію у хворих на АГ, принаймні на окремих ділянках судинного русла.

Фозиноприл також здатний покращувати діастолічну функцію ЛШ у молодих осіб з м'якою артеріальною гіпертензією без гіпертрофії стінки ЛШ. У дослідженні взяли участь 66 молодих людей (середній вік 36 років) із середньою тривалістю АГ, згідно з медичною документацією, 5,4 роки. Доза фозиноприлу становила 20 мг на добу. Група контролю отримувала комбінацію гідрохлортіазиду та гідролазину. Монотерапія фозиноприлом продемонструвала незаперечні переваги у нормалізації діастолічної функції ЛШ та профілактиці гіпертрофії ЛШ.

Для підтвердження власного нефропротективного ефекту фозиноприлу, не пов'язаного зі зниженням АТ, проведено дослідження PREVEND IT (Prevention of Renal Vascular End-Stage Disease Intervention Trial). Дослідження включало 854 пацієнти з мікроальбумінурією, яким призначали 2 препарати протягом 46 місяців: правастатин і фозиноприл, кожен з яких мав плацебо-контроль. Основною метою даного дослідженнябула оцінка впливу фозиноприлу та правастатину на серцево-судинні ускладнення та ниркову недостатність у хворих з мікроальбумінурією, нормальним рівнем АТ та загального холестерину. За перші 3 міс. рівень альбумінурії суттєво знизився у хворих, які отримували фозиноприл, що зберігалося протягом 4 років спостереження. Застосування правастатину не супроводжувалося зміною мікроальбумінурії. У порівнянні з плацебо фозиноприл зменшив ризик інсульту, але не впливав на ризик інфаркту міокарда.

Застосування фозиноприлу — тривалого іАПФ, що характеризується взаємно компенсованими шляхами екскреції з сечею і жовчю, — пов'язане з мінімальним ризиком кумуляції при хронічній нирковій недостатності, в т. ч. вираженій (кліренс ендогенного креатиніну<30 мл/мин). Аргументом в пользу выбора именно этого препарата у больных ХСН с исходными гиперкреатининемией и/или снижением СКФ является установленный в клинических исследованиях минимальный по сравнению с другими иАПФ риск нарастания сывороточных концентраций креатинина и калия. У пожилых больных с изолированной систолической АГ (исследование FOPS), у которых вероятность провокации ухудшения функции почек иАПФ максимальна, применение фозиноприла не было сопряжено с появлением признаков почечной недостаточности. Безопасность фозиноприла с точки зрения влияния на функцию почек установлена и в крупных отечественных контролируемых исследованиях (проект «Три Ф») .

При порівнянні фозиноприлу та ніфедипіну у вигляді тривало діючої гастроінтестинальної терапевтичної системи (ГІТС) у 241 хворих з паренхіматозними захворюваннями нирок та хронічною нирковою недостатністю, у яких за попередній рік спостерігалося подвоєння рівня креатиніну плазми крові, проводилося лікування 0-1 з ніфедипіном продовженої дії 30-60 мг на добу. Кінцевими точками у дослідженні виступали подвоєння рівня креатиніну та необхідність у гемодіалізі. Через 3 роки спостереження 36% хворих у групі, що отримувала ніфедипін, та 21% пацієнтів (p<0,05) в группе, получавшей фозиноприл, достигли конечной точки. При этом уровень протеинурии на фоне лечения фозиноприлом уменьшился на 57% от исходного, в группе терапии нифедипином — возрос на 7% .

Висновок. іАПФ фозиноприл (Моноприл) - ефективний сучасний препарат, який дозволяє не тільки досягти цільового рівня АТ у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, але також має доведені кардіо-, вазо- та нефропротективні ефекти і здатний гальмувати атеросклеротичний процес. Фозиноприл (Моноприл) може бути препаратом вибору як гіпотензивну терапію АГ у осіб усіх вікових груп. Для забезпечення оптимального органопротективного ефекту фозиноприл може успішно застосовуватися як у монотерапії, так і в комбінації, в т. ч. з тіазидними діуретиками або антагоністами кальцію. Поєднуючи в собі різнобічну ефективність, хорошу переносимість та простоту використання, фозиноприл може бути рекомендований для терапії пацієнтів з артеріальною гіпертензією, в т. ч. у поєднанні з ХХН, ІХС та ХСН.

Література

1. Діагностика та лікування артеріальної гіпертензії: Російські рекомендації (четвертий перегляд) // Системні гіпертензії. 2010. № 3. С. 5-26.
2. Чазова І.Є., Ратова Л. Г. Комбінована терапія артеріальної гіпертонії: Посібник з артеріальної гіпертонії / За ред. Є. І. Чазова, І. Є. Чазовий. М: Медіа Медика, 2005. С. 784.
3. Остроумова О.Д., Максимов М. Л. Вибір комбінації інгібіторів АПФ та діуретиків у лікуванні артеріальної гіпертензії у новій редакції російських рекомендацій: фокус на лікування літніх пацієнтів // Фарматека. 2011. № 8. С. 42-49.
4. Кобалава Ж.Д., Котовська Ю.В., Мойсеєв В. С. Артеріальна гіпертонія. Ключі до діагностики та лікування: Серія «Бібліотека лікаря-фахівця». М.: Геотар-Медіа, 2009. 864 с.
5. Карпов Ю. А. Лікування хворих на серцево-судинні захворювання: роль блокади ренін-ангіотензинової системи за допомогою сартанів // РМЗ. 2009. № 23. С. 1548-1554.
6. Мухін Н.А., Мойсеєв В.С., Кобалава Ж.Д. та ін Кардіоренальні взаємодії: клінічне значення та роль у патогенезі захворювань серцево-судинної системи та нирок // Тер. архів. 2004. № 6. С. 39-47.
7. Медведєв І.М., Кумова Т.А., Гамоліна О. В. Роль ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у розвитку артеріальної гіпертонії // Російський кардіологічний журнал. 2009. № 4. С. 82-84.
8. Jacoby D.S., Rader D. J. Renin - angiotensin система і атеродромботичні захворювання: від genes to treatment // Arch. Intern. Med. 2003. Vol. 163(10). P. 1155–1164.
9. Остроумова О.Д., Максимов М. Л. Місце інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту в лікуванні артеріальної гіпертонії у різних груп пацієнтів // Кардіоваскулярна терапія та профілактика. 2010. №9 (7). С. 90-96.
10. ESH-ESC Guidelines Committee. 2013 guidelines for management of arterial hypertension // J. Hypertens. 2013. Vol. 31. P. 1281-1357.
11. Клінічна фармакологія/За ред. В. Г. Кукеса. М.: Геотар-Медіа, 2013. 1056 с.
12. Чазов Є.І., Чазова І. Є. Посібник з артеріальної гіпертонії. М., 2005. 734 с.
13. Арутюнов Г.П., Чернявська Т. К. Проблеми нефропротекції у пацієнтів із артеріальною гіпертонією. Значення показника мікроальбумінурії для лікаря загальної практики // Якість життя. Медицина. 2005. № 3. С. 22-27.
14. Раціональна фармакотерапія серцево-судинних захворювань Рук. для практикуючих лікарів/За заг. ред. Є. І. Чазова, Ю. Н. Беленкова. М: Літтерра, 2005. 972 с. (Раціональна фармакотерапія: Сер. кер. для практикуючих лікарів; Т. 6).
15. Таяновська Ю.В., Лелюк В.Г., Кутузова О.Б. та ін. Методологія та прикладне значення дослідження функції ендотелію в загальноклінічній практиці та клініці радіаційної медицини // Ехографія. 2001. Т. 2 № 4. С. 384-396.
16. Бєленков Ю.М., Марєєв В.Ю., Агєєв Ф. Т. Ендотеліальна дисфункція при серцевій недостатності: можливості терапії інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту // Кардіологія. 2001. № 5. С. 100-104.
17. Метелиця В. І. Клінічна фармакологія серцево-судинних лікарських засобів. М: Міа, 2005. 926 с.
18. Клінічна фармакологія: національне керівництво (Серія "Національні керівництва"). М.: Геотар-Медіа, 2014. 976 с.
19. Stella A., Zanchetti A. Control of renal renin release // Kidney Int. 1987. Vol. 31 (Suppl. 20). P. 89-94.
20. Діагностика та лікування в кардіології: навч. посібник для студ. медвузів/За ред. Майкла Х. Кроуфорда; пров. з англ. яз.; за заг. ред. акад. РАМН Р. Г. Оганова. М: МЕДпрес-інформ, 2007. 800 с.
21. Алмазов В.А., Беркович О.А., Сітнікова М.Ю. та ін. Ендотеліальна дисфункція у хворих з дебютом ішемічної хвороби серця у різному віці // Кардіологія. 2001. № 5. С. 26-29.
22. Griendling K.K. та ін. Angiotensin II signaling in vascular smooth muscle // New concepts - Hypertension. 1997. Vol. 29. P. 366-373.
23. Карпов Ю. А. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту в моно-і комбінованої терапії артеріальної гіпертонії // РМЗ. 2009. № 18. С. 1122-1127.
24. Taddei S., Virdis A., Chiadoni L., Salvetti A. Роль endothelium в людській hypertension // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1998. № 7. Р. 20-39.
25. Ратманова А. Інгібітори РААС у нефропротекції. Чи доцільна комбінація інгібіторів АПФ та БРА? // Med. Review. 2008. №3 (03). З. 74-80.
26. Freedman J.E., Loscalzo J. Nitric oxide і його відносини до тромботичних disorders // J. Thromb. Haemost. 2003. Vol. 1(6). Р. 1183-1188.
27. Шишкін А.М., Линдина М. Л. Ендотеліальна дисфункція та артеріальна гіпертензія // Артеріальна гіпертензія. 2008. Т. 14. № 4. С. 315-319.
28. Преображенський Д.В., Маревич А.В., Романова Є.І. та ін. Мікроальбумінурія: діагностичне, клінічне та прогностичне значення (частина друга) // Російський кардіологічний журнал. 2000. № 4. С. 78-85.
29. С. А. Бойцов, А. М. Уринський, Р. Л. Кузнєцов, Ю. М. Поздняков Структура факторів ризику, уражень органів-мішеней та метаболічних змін у хворих на артеріальну гіпертензію в різних вікових групах - Кардіологія. - 2009. - № 4. - С. 19-24.
30. Бєлоусов Ю.Б., Леонова М.В., Тарасов А.В. та ін. Оцінка органопротективних ефектів сучасних антигіпертензивних препаратів // Вісник РДМУ. 2006. № 4 (51). З. 22-27.
31. Преображенський Д.В., Савченко М.В., Кектєв В.Г., Сидоренко Б. А. Фозиноприл - перший представник нового покоління інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту // Кардіологія. 2000. № 5. C. 75-81.
32. Краснова Є. А. Фозиноприл у лікуванні артеріальної гіпертензії // РМЗ. 2006. № 4.
33. Отрохова Є. В. Фозиноприл у лікуванні та профілактиці хронічної серцевої недостатності у хворих на артеріальну гіпертензію: проблема оптимального вибору інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту // Фарматека. 2006. № 20. С. 28-32.
34. Агєєв Ф.Т., Марєєв В. Ю. Моноприл (фозиноприл) у лікуванні серцево-судинних захворювань // РМЗ. 2000. Т. 8. С. 11-16.
35. Geluk C.A., Asselbergs F.W., Hillege H.L. et at. Impact of statins in microalbuminuric subjects with the metabolic syndrome: a substudy of PREVEND Intervention Trial // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26(13). P. 1314–1320.
36. Huang K., Dai G. Діяльність і механізм forsinopril на ventricular hypertrophy SHR and left ventricular pressure overloading rat // J. Huazriong. Univ. Sci Technolog. Med. SCI. 2002. Vol. 22. P. 17-20.
37. Hui K.K., Duchin K.L., Kripalani K. та ін. Фармакокінетики fosinopril в пацієнтів з різними ступенями реальної функції // Clin. Pharmacol. Ther. 1991. Vol. 49. P. 457-467.
38. Форд N.F. та ін. Один-два і статевий стан фармакокінетики fosinopril і fosinoprilat в пацієнтів з hepatic impairment // J. Clin. Pharmacol. 1995. Vol.35. P. 145-150.
39. Deedwania P. C. Clinical profile of fosinopril, a novel phosphinic acid ACE inhibitor, for treatment of heart failure // Heart Failure. 1995. Vol. 11. P. 3.
40. Levinson B., Graney W.F., DeVault A.R. та ін. Age is no reason for dose adjustment for fosinopril in hypertension. // Am. J. Hypertens. 1989. Vol. 2 (pt2). 8A.
41. Tatti P., Pahor M., Byington R.P. та ін. Outcome results of fosinipril vs amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM // Diabetes Care. 1998. Vol. 21. P. 597-603.
42. Стуров Н. В. Місце інгібітору АПФ фозиноприлу в лікуванні артеріальної гіпертонії // Важкий пацієнт. 2007. № 2.
43. Vetter W. Дослідження про сильну hypertension: Fosinopril в Old Patients Study (FOPS) // AJH. 1997. Vol. 10. S. 255-261.
44. Berdah J., Guest M., Salvador M. Study of efficacy and safety of fosinopril in general practice in 19,435 hypertensive patients (FLIGHT Study) // Ann. Кардіол. Angiol. 1998. Vol. 47(3). P. 169-175.
45. Карпов Ю. А. Фозіноприл при лікуванні артеріальної гіпертонії (ФЛАГ): російська програма оцінки практичної досяжності цільових рівнів артеріального тиску // РМЗ. 2001. Т. 9. № 10. С. 406-410.
46. Чазова І. Є. Перші результати дослідження ФАГОТ // Consihum Medicum. 2002. Т. 4. № 11. С. 596-598.
47. Tasic IS, Mijalkovic D., Djordjevic D. et al. Дія fosinopril на ході асимптоматичного каротиду therosclerosis and left ventricular hypertrophy in hypertensive patients // Srp. Arh. Celok. Lek. 2006. Vol. 134 (3-4). P. 106-113.
48. Zanchetti A., Crepaldi G., Bond M.G. та ін. Різні ефекти антиhypertensive regimens засновані на fosinopril або hydrochlorothiazide з або без липи лужіння pravastatin на ході асимптоматичне каротиду therosclerosis: основними результатами PHYLLIS- randomized double-blind trial // Stroke. 2004. Vol. 35(12). P. 2807-2812.
49. Chang N.C., Shih C.M., Bi W.F. та ін. Фосіноприл не підтримує велику ventricular diastolic функцію в молодих міллі hypertensive пацієнтів без hypertrophy // Cardiovasc. Drugs Ther. 2002. Vol. 16(2). P. 141-147.
50. Мухін Н.А., Фомін В.В., Моісеєв С.В., Хамхоєва М. С. Хронічна серцева недостатність та ураження нирок: перспективи лікування // Consilium Medicum. 2008. №09.
51. Sica D.A., Cutler R.E., Parmer R.J. та ін. Comparison of steady-state pharmacokinetics of fosinopril, lisinopril і enalapril в пацієнтів з хронічними хепатичним і ренал insufficiency // Clin. Pharmacokinet. 1991. Vol. 20. P. 420-427.
52. Vetter W. Treatment of senile hypertension. The Fosinopril in Old Patiets Study (FOPS) // Am. J. Hypertens. 1997. Vol. 10. S. 255-261.
53. Карпов Ю.А., Марєєв В.Ю., Чазова І. Є. Російські програми оцінки ефективності лікування фозиноприлом хворих з артеріальною гіпертонією та серцевою недостатністю. Проект Три Ф (ПРАЛО, ФАСОН, ФАГОТ) // Серцева недостатність. 2003. № 4 (5). З. 2-6.

Орлов В.А., Гіляревський С.Р., Урусбієва Д.М., Даурбекова Л.В.
Російська медична академія післядипломної освіти МОЗ та СР РФ, кафедра клінічної фармакології та терапії

Інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ) залишаються наріжним каменем лікування найпоширеніших серцево-судинних захворювань. В останні роки показання для призначення ІАПФ суттєво розширилися завдяки доказам ефективності ІАПФ для профілактики несприятливих серцево-судинних подій у пацієнтів високого ризику. У зв'язку з цим проблеми переносимості ІАПФ продовжують бути актуальними.

Вплив фармакологічних властивостей ІАПФ на їхню клінічну ефективність та ризик розвитку побічних ефектів.

Більшість побічних ефектів ІАПФ, як видно з табл. 1, визначається загальними для цієї групи властивостями, тому фармакологічні відмінності між препаратами не повинні впливати на частоту розвитку побічних ефектів за винятком тих, які визначаються наявністю у складі молекули препарату певного угруповання, зокрема – сульфгідрильного.

Відмінності ІАПФ можуть стосуватися хімічної структури частини молекули, відповідальної за зв'язування з АПФ, біодоступності, часу напівжиття в плазмі, шляхів елімінації, розподілу, спорідненості до тканинного АПФ, а також надходження в організм у вигляді активного препарату або проліки. Інгібітори АПФ можуть бути поділені на три групи залежно від хімічної структури активної частини молекули.

Каптоприл є прототипом ІАПФ, що містять сульфгідрильну групу; інші представники цієї групи – фентіаприл, пивалоприл, зофеноприл та алацеприл. Дослідження in vitro показали, що наявність сульфгідрильної групи може зумовлювати додаткові властивості препаратів, які не обумовлені пригніченням АПФ (зв'язування вільних радикалів, вплив на синтез простагландинів). Однак ці дані не підтверджені у клінічних дослідженнях.

Серед ІАПФ фозиноприл – єдиний препарат, у якого активна частина молекули містить фосфонільну групу. Більшість ІАПФ містять карбоксильну групу в активній частині молекули. Основні фармакологічні властивості деяких ІАПФ представлені у табл. 2. Каптоприл відрізняється від інших препаратів коротким періодом напівжиття у плазмі. За винятком фозиноприлу, трандолаприлу та спіраприлу, ІАПФ переважно виводяться нирками, що визначає необхідність зменшення дози у хворих з порушенням функції нирок. Більшість ІАПФ надходить в організм у вигляді проліки, яка стає активною після естерифікації в печінці. Як правило, проліки мають більшу біодоступність у порівнянні з активними препаратами.

Гіпотонія після прийому першої дози

Усі ІАПФ здатні викликати артеріальну гіпотонію. Зниження АТ, яке спостерігається протягом декількох годин після прийому першої дози ІАПФ, відбувається в результаті інгібування ренін-ангіотензинової системи (РАС). Швидке зниження артеріального тиску більш ймовірне у хворих, які мають вихідний рівень реніну та ангіотензину II плазми, наприклад, у хворих, які отримують високі дози діуретиків.

Хоча розвиток гіпотонії при лікуванні ІАПФ зазвичай пов'язують із прийомом першої дози, вона може з'явитися і на пізніших етапах терапії. Зниження АТ після прийому першої дози зазвичай невелике і безсимптомне, що не призводить до порушення перфузії життєво важливих органів. Однак у невеликої частини хворих може відзначатися виражена гіпотонія, що супроводжується симптомами гіпоперфузії серця, головного мозку та нирок.

Хоча відомо, що хворі на ХСН мають підвищений ризик ефекту першої дози, розвиток клінічно значущої гіпотонії, яка потребує припинення терапії ІАПФ, відзначається менш ніж у 10% пацієнтів. У хворих з неускладненою есенціальною гіпертонією, які не отримують інших антигіпертензивних препаратів, початок терапії ІАПФ рідко супроводжується клінічно значущою гіпотонією.

До факторів, що сприяють розвитку вираженої гіпотонії, відносять гіпонатріємію та гіповолемію, зокрема, на фоні прийому діуретиків, блювання або діареї. Літній вік, наявність вираженої та/або ускладненої артеріальної гіпертонії (включаючи злоякісну або ренінзалежну реноваскулярну гіпертонію) вважаються факторами ризику значимої гіпотонії. Початкове порушення функції нирок та стеноз ниркових артерій також підвищують ризик розвитку гіпотонії після прийому першої дози ІАПФ. Хворим, які мають один або кілька цих факторів ризику, на початковому етапі терапії ІАПФ може знадобитися спостереження в умовах стаціонару.

Ризик розвитку гіпотонії після прийому першої дози та на початку терапії ІАПФ можна звести до мінімуму, якщо дотримуватися певної тактики.

Особливо важливо досягти еуволемічного стану на момент початку терапії, за необхідності коригуючи дегідратацію. Може також бути потрібна тимчасова відмова від обмеження вживання кухонної солі або менш жорстке обмеження її споживання в ранньому періоді лікування.

У разі високого ризику розвитку гіпотонії після прийому першої дози або на початку терапії доцільно використовувати невелику початкову дозу короткодіючого препарату (наприклад, каптоприлу в дозі 6,25 мг), а також рекомендувати перебування у ліжку після прийому початкової дози. У подальшому можливий перехід на препарат, що тривало діє.

Дві характеристики периндоприлу визначають безпеку його використання у таких ситуаціях: (1) поступовий початок дії; (2) відсутність значної гіпотензивної дії у нормотоніків при призначенні у невеликих дозах.

Navookarasu N.T. та ін. у 80 хворих з ХСН у подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні порівнювали ступінь зниження АТ після першого прийому 2 мг периндоприлу, 6,25 мг каптоприлу, 2,5 мг еналаприлу та 2,5 мг лізиноприлу. Вимірювання артеріального тиску проводили кожні 30 хв протягом перших 2-х год., а потім кожну годину. Максимальне зниження середнього артеріального тиску склало 5,3±2,5 мм рт. ст. для периндоприлу, 13,3±3,3 мм рт. ст. – для еналаприлу, 15,0±5,7 мм рт. ст. – для лізиноприлу, 16,8±5,7 мм рт. ст. – для каптоприлу та 5,9±2,7 мм рт. ст. - Для плацебо. Відмінності при порівнянні з плацебо виявились достовірними для всіх препаратів (p<0,05), кроме периндоприла.

Розвиток гіпотонії дещо обмежує застосування ІАПФ у ранні терміни інфаркту міокарда. Вважається, що нижньою межею артеріального тиску систоли, при якому можна призначати ІАПФ в ранні терміни інфаркту міокарда, є 100 мм рт. ст. . Відміна ІАПФ у хворих на інфаркт міокарда, обумовлена ​​гіпотонією, відбувалася в основному у тих хворих, у яких був вихідно низький артеріальний тиск (<100 мм рт. ст.); но даже у этих больных развитие гипотонии не ухудшало ближайший прогноз.

У дослідженнях ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) та GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo

Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico) артеріальна гіпотонія, обумовлена ​​терапією ІАПФ, супроводжувалася більш сприятливим найближчим прогнозом порівняно з гіпотонією, що розвинулася на фоні прийому плацебо.

Тим не менш, описаний випадок розвитку рефрактерного до введення катехоламінів кардіогенного шоку у пацієнтки 42 років з гострим інфарктом міокарда передньої локалізації, що дебютував набряком легень, через 2 години після першого прийому внутрішньо лізиноприлу. Внутрішньовенне введення плазмозамінних розчинів та норадреналіну не покращувало гемодинамічний статус. Тільки після внутрішньовенного введення ангіотензину II було відзначено суттєве збільшення системного судинного опору, що супроводжувалося регресом клінічних проявів шоку.

Наявність гемодинамічно значущого аортального стенозу вважається протипоказанням для призначення ІАПФ через небезпеку розвитку некерованої гіпотонії. Незважаючи на це, у літературі з'являються окремі повідомлення про застосування ІАПФ у хворих з критичним аортальним стенозом, що супроводжувалося позитивним впливом на гемодинаміку, особливо за наявності серцевої недостатності. Незважаючи на існування експериментальних та клінічних даних про позитивний вплив ІАПФ на функцію та процеси ремоделювання серця при аортальному стенозі, питання про можливість їх практичного застосування при даній патології залишатиметься відкритим до отримання в контрольованих дослідженнях переконливих доказів безпеки цих препаратів.

Порушення функції нирок

Важливість правильної оцінки негативного впливу ІАПФ на ниркову функцію визначається декількома причинами. З одного боку, ІАПФ широко застосовують для лікування артеріальної гіпертонії, ХСН, діабетичної та недіабетичної нефропатії. З іншого боку, незважаючи на те, що ІАПФ зазвичай покращують нирковий кровотік, збільшують швидкість екскреції натрію та уповільнюють прогресування хронічних захворювань нирок, застосування ІАПФ може супроводжуватись розвитком синдрому “функціональної ниркової недостатності”.

Ця форма гострої ниркової недостатності (ГНН) зазвичай розвивається невдовзі після початку терапії ІАПФ, але може виникнути і у віддалені терміни від початку лікування, особливо у хворих на ХСН.

Гостру ниркову недостатність найчастіше визначають як швидке зниження функції нирок, що зазвичай проявляється підвищенням концентрації креатиніну плазми. Хоча рівень креатиніну, при якому діагностується гостра ниркова недостатність, точно не визначений, при його підвищенні більш ніж на 0,5 мг/дл (44 мкмоль/л) у пацієнтів з вихідним рівнем креатиніну<2,0 мг/дл и более чем на 1,0 мг/дл при исходном его уровне >2,0 мг/дл, зазвичай можна говорити про розвиток ГНН. Спектр клінічних проявів ГНН може варіювати від минущої олігурії та безсимптомного підвищення рівня креатиніну плазми до анурії.

Імовірність розвитку гострої ниркової недостатності підвищується в тих випадках, коли нирковий перфузійний тиск не може підтримуватися на адекватному рівні внаслідок зниження середнього АТ або коли швидкість клубочкової фільтрації (СКФ) дуже сильно залежить від рівня ангіотензину II. Вихідна гіпотонія та низький тиск наповнення серця можуть вказувати на ризик розвитку негативних гемодинамічних наслідків терапії ІАПФ. Залежність СКФ від рівня ангіотензину II стає особливо сильною при зменшенні об'єму позаклітинної рідини, вираженому двосторонньому стенозі ниркових артерій, а також стенозі ниркової артерії функціонально домінуючої або єдиної нирки, наприклад, після трансплантації. Нарешті, ІАПФ можуть підвищувати ризик розвитку гострої ниркової недостатності у хворих, які отримують препарати з судинозвужувальною дією, наприклад, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) або циклоспорин А.

Ризик розвитку гострої ниркової недостатності на фоні терапії ІАПФ підвищений також у осіб з хронічною нирковою недостатністю (ХНН) будь-якої етіології. Зменшення кількості нефронів у хворих з хронічною нирковою недостатністю супроводжується компенсаторними функціональними змінами, спрямованими на підтримку СКФ, зокрема – гіперфільтрацією. Важливим компонентом позитивної дії ІАПФ у таких хворих, очевидно, є зменшення клубочкової гіперфільтрації за рахунок переважно еферентної вазодилатації та зниження клубочкового капілярного тиску. Отже, усунення гіперфільтрації у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю на першому етапі неминуче супроводжуватиметься зниженням СКФ та підвищенням у крові рівня сечовини та креатиніну. Насправді це буде просто проявом того, що препарати почали чинити бажану в даному випадку дію, спрямовану на збереження функції нирок. Практичним висновком з цих спостережень і те, що немає показника рівня креатиніну, у якому лише його значення стає протипоказанням призначення ИАПФ. При порушенні функції нирок підвищення

рівня креатиніну плазми на 10-20% від вихідного є очікуваним на початку терапії ІАПФ, і саме собою не може бути приводом для припинення лікування. За винятком випадків неадекватного зниження середнього АТ нижче рівня, необхідного для адекватної перфузії нирок, у всіх інших ситуаціях при хронічних захворюваннях нирок застосування ІАПФ супроводжується скороченням скорочення СКФ, ступінь якої не перевищує 20%; Після цього відбувається стабілізація або навіть зниження рівня креатиніну за рахунок тривалої ренопротективної дії ІАПФ.

При зниженні перфузії нирок відбувається активація ренін-ангіотензинової системи (РАС). На відміну від більшості судинозвужувальних речовин, які впливають переважно на аферентні судини нирок, ангіотензин II викликає вазоконстрикцію як аферентних, так і еферентних судин, що призводить до підвищення внутрішньоклубочкового тиску. При реноваскулярній гіпертонії та застійній ХСН клубочкова фільтрація підтримується за рахунок збільшення фільтраційного тиску на фоні звуження еферентних гломерулярних артеріол. Констрикція артеріол здійснюється за рахунок місцевої продукції ангіотензину ІІ. Під дією ІАПФ, завдяки придушенню утворення ангіотензину II, а можливо, і накопиченню брадикініну, відбувається зниження опору еферентних артеріол, що спричиняє зменшення клубочкової фільтрації та порушення компенсаторного механізму.

З іншого боку, на тлі терапії ІАПФ зменшення ниркового судинного опору внаслідок зниження преF і постгломерулярної вазоконстрикції призводить до підвищення ниркового кровотоку. Чим більшою мірою збільшується нирковий кровотік, тим меншою мірою знижується ШКФ. Цей механізм частково компенсує те, що відбувається за рахунок ІАПФ, зниження гломерулярного фільтраційного тиску.

Усі ІАПФ, інгібуючи синтез ангіотензину II у нирках, здатні спричинити погіршення функції нирок. Однак у більшості випадків воно є безсимптомним та оборотним. Порушення функції нирок, спричинене ІАПФ, у багатьох випадках не прогресує, незважаючи на продовження терапії ІАПФ.

Тривала застійна серцева недостатність сама по собі часто супроводжується значним погіршенням функції нирок, тому не завжди легко відрізнити негативний вплив ІАПФ на функцію нирок від ниркової дисфункції, спричиненої основним захворюванням. І все-таки, у деяких випадках наслідки погіршення функції нирок, спричиненого терапією ІАПФ, можуть бути серйозними і навіть загрозливими для життя.

При ХСН порушення функції нирок, що оцінюється за допомогою ШКФ, є незалежним предиктором несприятливого прогнозу. У хворих з помірною серцевою недостатністю рівень креатиніну плазми на фоні терапії ІАПФ або не змінюється, або підвищується незначно. Встановлено, що приблизно у 30% хворих із серцевою недостатністю терапія ІАПФ спочатку може призводити до достовірного підвищення рівня креатиніну плазми. Однак у подальшому функція нирок зазвичай стабілізується і подальшого підвищення рівня креатиніну не відбувається. Прийнятним на тлі терапії ІАПФ вважається підвищення рівня креатиніну плазми<30% от исходного.

У дослідженні Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) 3379 хворих на систолічну дисфункцію ЛШ (ФІ ЛШ)<35%) в течение 2,5 лет получали эналаприл или плацебо. Ухудшение функции почек (повышение уровня креатинина плазмы более чем на 0,5 мг/дл) произошло у 16% больных в группе эналаприла и у 12% пациентов группы плацебо, то есть, больные, получавшие эналаприл, имели на 4% большую вероятность развития нарушения функции почек. При мультивариационном анализе более пожилой возраст, терапия диуретиками и сахарный диабет оказались факторами, способствующими снижению функции почек на фоне лечения ИАПФ, в то время как терапия β-блокаторами и более высокая ФИ ЛЖ выступали как ренопротективные факторы .

Мета-аналіз трьох великих рандомізованих клінічних досліджень ефективності ІАПФ при систолічній дисфункції ЛШ та/або серцевої недостатності внаслідок інфаркту міокарда SAVE (Survival and Ventricular Enlargement), AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) та TRACE (Trandolapril Cardiac E8 , які отримували ІАПФ, частота порушення функції нирок склала 5,2%, а на фоні плацебо – 3,6% (p<0,0001) .

За наявності ниркової недостатності терапію каптоприлом слід починати зі зменшених доз (від 1 до 6,25 мг на день) та проводити титрування дози дуже повільно, збільшуючи її на 1 мг на день щотижня чи дві. При вихідному рівні креатиніну в плазмі вище 142 мкмоль/л терапію еналаприлом рекомендують починати з дози 2,5 мг на день, збільшуючи її на 2,5 мг кожні 4 або більше днів до цільової або дози, що максимально переноситься.

У огляді Mason N.A. , присвяченому впливу терапії ІАПФ на функцію нирок, наводяться дві роботи, в яких порівнюється каптоприл і препарати, що тривало діють. За даними цих досліджень, терапія короткодіючим ІАПФ супроводжувалася меншою частотою погіршення функції нирок. Цей факт пояснюють більш вираженою або більш стійкою блокадою АПФ на фоні терапії препаратами ІАПФ, що тривало діють. Однак при використанні на початку терапії низьких доз еналаприлу вдавалося уникнути значного погіршення функції нирок.

Подвійний шлях виведення фозиноприлу робить його препаратом вибору при використанні пацієнтів з порушенням функції нирок. Доведено, що у хворих із зниженням ШКФ<30 мл/мин индекс кумуляции фозиноприла достоверно ниже, чем лизиноприла и эналаприла. По сравнению с фозиноприлом, лизиноприл увеличивает риск лекарственой кумуляции в 2,23 раза, а эналаприл – в 1,44 раза .

Спроби зменшити рівень погіршення функції нирок за рахунок заміни ІАПФ блокаторами рецепторів ангіотензину II не виправдалися. У дослідженні Evaluation of Losartan in Elderly Study (ELITE) не було виявлено відмінностей між групами лікування каптоприлом та лозартаном у кількості хворих, у яких виникло стійке підвищення рівня креатиніну плазми на 26 мкмоль/л та більше – в обох групах частка таких пацієнтів склала 10 5%.

Супутня ІАПФ терапія діуретиками або нестероїдними протизапальними засобами також є фактором, що привертає до розвитку порушення функції нирок. При одночасному прийомі аспірину та ІАПФ дилатація аферентних артеріол за рахунок дії вазодилатуючих простагландинів може пригнічуватись, що може призводити до відсутності збільшення ниркового кровотоку та швидкого зниження СКФ. Хоча деякі нестероїдні протизапальні засоби, зокрема суліндак, можуть мати менш виражені ниркові ефекти, всі препарати цієї групи повинні використовуватися з великою обережністю при призначенні одночасно з ІАПФ. Препарати групи селективних блокаторів циклооксигенази-2 так само, як і неселективні НПЗП, можуть викликати порушення функції нирок. У хворих з ХСН слід уникати одночасної терапії ІАПФ та нестероїдних протизапальних засобів, а в разі необхідності такої комбінації повинен проводитися ретельний моніторинг функції нирок.

У нещодавно проведеному ретроспективному дослідженні, що включало 576 хворих з ХСН, було показано, що одночасний прийом ІАПФ та аспірину супроводжується збільшенням ризику повторної госпіталізації протягом 30 днів після виписки зі стаціонару хворих зі зниженням систолічної функції ЛШ, а також хворих без ІХС. Для вироблення більш певних рекомендацій щодо безпеки одночасного прийому ІАПФ та аспірину необхідно підтвердження цих даних у проспективному дослідженні. У той же час, систематичний аналіз досліджень застосування ІАПФ та аспірину в ранні терміни після гострого інфаркту міокарда, який включав дані 96712 пацієнтів, показав високу ефективність ІАПФ незалежно від того, призначалися вони разом з аспірином чи ні.

У хворих із застійною серцевою недостатністю та розвитком порушення функції нирок до ухвалення остаточного рішення про відміну ІАПФ необхідно використовувати кілька підходів. У тих випадках, коли зняття жорстких обмежень у вживанні кухонної солі або зменшення діуретичної терапії не призводить до покращення функції нирок, можна спробувати зменшити дозу ІАПФ.

Якщо терапію ИАПФ все-таки доводиться припинити, після стабілізації функції нирок можна з обережністю відновити її тлі ретельного моніторингу функції нирок.

Для зниження ризику гострої ниркової недостатності, зумовленої терапією ІАПФ, необхідно за допомогою ретельного обстеження, включаючи лабораторне, виявляти хворих з високим ризиком її розвитку. У принципі, тактика, що застосовується у хворих з високим ризиком розвитку ниркової недостатності, подібна до такої у хворих з високим ризиком розвитку гіпотонії після прийому першої дози.

Хоча ІАПФ, як уже зазначалося, застосовують з метою зменшення протеїнурії у хворих із захворюваннями нирок різної етіології, терапія ІАПФ може призводити до розвитку протеїнурії. У ранніх дослідженнях каптоприлу застосування високих доз (>450 мг на добу) у хворих з вихідним захворюванням нирок супроводжувалося появою протеїнурії у 3,5% випадків, тоді як використання нижчих доз ІАПФ супроводжувалося розвитком протеїнурії у 0,6% випадків при лікуванні. каптоприлом, 1,4% при лікуванні еналаприлом та 0,72% при лікуванні лізиноприлом. Протеїнурія, спричинена ІАПФ, зазвичай проходить самостійно, незважаючи на продовження терапії, тому при ретельному моніторингу хворі можуть продовжувати прийом ІАПФ, за винятком випадків розвитку нефротичного синдрому. Якщо одночасно з протеїнурією розвивається азотемія, і особливо якщо протеїнурія досягає великої вираженості (>3 г/сут), ІАПФ необхідно скасувати.

Описано 3 випадки розвитку ниркової глюкозурії, обумовленої терапією ІАПФ. В одному випадку глюкозурія розвинулася у хворого 42 років з артеріальною гіпертонією на фоні прийому еналаприлу, в іншому у хлопчика 7 років з аортитом та артеріальною гіпертонією на фоні каптоприлу та у третьому випадку – у хворого 29 років з артеріальною гіпертонією після трансплантації нирок на фоні лізинопри. Глюкозурія розвивалася у терміни від 2 до 16 тижнів. від початку терапії. Механізм розвитку глюкозурії на фоні терапії ІАПФ точно не встановлений, але передбачається вплив ІАПФ на транспортні системи в проксимальних канальцях.

Гіперкаліємія

Внаслідок зниження секреції альдостерону всі інгібітори ІАПФ передбачувано підвищують екскрецію натрію та води із сечею та зменшують втрати калію. Розвиток гіперкаліємії на фоні терапії ІАПФ може бути пов'язаний зі зниженням функції нирок. Концентрація калію в плазмі має зворотну кореляцію зі ШКФ. У хворих, які мають кліренскреатиніну нижче 40 мл/хв, рівень калію в плазмі зазвичай перевищує 5,5 ммоль/л.

Хоча всі інгібітори ІАПФ можуть викликати невелике (клінічно незначне) підвищення концентрації калію в плазмі за рахунок зниження рівня альдостерону, серйозна гіперкаліємія трапляється рідко. Виражена гіперкаліємія може виникати у тих випадках, коли підвищено надходження калію або зменшено його екскрецію. Найбільший ризик розвитку гіперкаліємії є у ​​хворих із початково порушеною функцією нирок. Гіпоальдостеронізм також є фактором ризику гіперкаліємії, пов'язаної з терапією ІАПФ. Одночасна терапія препаратами калію, калій-зберігаючими діуретиками або комбінаціями діуретиків, до складу яких входять калій-зберігаючі препарати, також у деяких випадках може сприяти розвитку гіперкаліємії.

Для зменшення ризику гіперкаліємії доцільно до початку терапії ІАПФ досліджувати функцію нирок і рівень електролітів у плазмі.

При необхідності має бути усунена гіповолемія. По можливості, на початку терапії ІАПФ препарати калію і калій зберігаючі діуретики краще тимчасово відмінити. Під час лікування ІАПФ рекомендуються повторні дослідження рівня електролітів у плазмі, частіші у разі підвищення дози ІАПФ та застосування ліків, які сприяють розвитку гіперкаліємії, а також у разі порушення функції нирок.

Кашель

Уривчастий сухий кашель є найчастішим побічним ефектом ІАПФ, що потребує їх скасування. Вперше розвиток кашлю на фоні ІАПФ було описано у 1985 р. при лікуванні каптоприлом. Частота розвитку кашлю, зумовленого терапією ІАПФ, за даними літератури, коливається від 0,7 до 44%.

У перших клінічних дослідженнях кашель взагалі не розцінювався як побічна дія ІАПФ, а ранніх роботах частота виявлення кашлю і натомість терапії ИАПФ становила лише 1-2%.

Кашель може розвиватися на фоні лікування будь-яким препаратом групи ІАПФ. Дані про те, що деякі препарати рідше спричиняють кашель, суперечливі. Існуюча в даний час думка про більш високу частоту кашлю на тлі терапії каптоприлом та еналаприлом може бути обумовлена ​​лише тим, що ці препарати першими з'явилися на ринку і призначаються найчастіше. Одні автори виявили однакову частоту кашлю при лікуванні каптоприлом або еналаприлом, тоді як інші встановили, що частота кашлю на тлі еналаприлу була майже вдвічі вищою порівняно з каптоприлом.

Імовірність появи кашлю на тлі ІАПФ не залежить від віку, куріння та гіперреактивності бронхів, але майже вдвічі частіше зустрічається у жінок, ніж у чоловіків. Дані ретроспективного аналізу вказують на достовірні статеві відмінності у частоті розвитку кашлю на фоні ІАПФ, який виникає в середньому у 14,6% жінок та 6,0% чоловіків. Вважається, такі відмінності можна пояснити нижчим кашльовим порогом в жінок проти чоловіками.

Приналежність до певних рас (негроїдної та жовтої) є фактором ризику розвитку кашлю на фоні терапії ІАПФ. Так, дослідження, проведене в Гонконгу у хворих китайців із серцевою недостатністю, встановило, що стійкий кашель розвивається у 44% отримували ІАПФ (у 46% хворих, які отримували каптоприл, і у 41,8% хворих, які отримували еналаприл). При цьому не встановлено взаємозв'язку між дозою ІАПФ та розвитком кашлю.

Причину расових відмінностей у частоті появи кашлю на фоні терапії ІАПФ точно не встановлено. Обговорюються расові відмінності у фармакокінетиці та фармакодинаміці ІАПФ, а також чутливість кашльового рефлексу.

У хворих на ХСН кашель розвивається достовірно частіше, ніж у пацієнтів з артеріальною гіпертонією, у 26% та 15% випадків, відповідно. Кашель, обумовлений ІАПФ, при ХСН зазвичай виникає раніше, ніж при гіпертонії.

Вважається, що жодна гіпотеза про причини розвитку кашлю на фоні терапії ІАПФ не може адекватно пояснити природу цього побічного ефекту.

Найчастішим механізмом вважають підвищення на фоні інгібування АПФ рівня брадикініну.

Інгібування АПФ у легенях може призводити до накопичення брадикініну у верхніх дихальних шляхах, сприяючи розвитку кашлю. Брадикінін стимулює неміелінізовані аферентні чутливі волокна С за рахунок впливу на рецептори J типу, що беруть участь у кашльовому рефлексі.

Деградація субстанції P – нейротрансмітера для аферентних чутливих нервів, і особливо С волокон – також здійснюється за рахунок АПФ. Отже, інгібування АПФ може супроводжуватися посиленням впливу цієї субстанції. Синтез простагландину Е, що викликається брадикініном та субстанцією Р, може чинити бронхо-констрикторну дію.

Передбачається наявність генетичної схильності до розвитку кашлю на фоні терапії ІАПФ. Вивчення поліморфізму гена АПФ виявило, що приблизно 16% людей є гомозиготними за довгим алелем цього гена. Отже, частота виникнення кашлю серед пацієнтів, які отримують ІАПФ, приблизно збігається з частотою виявлення гомозиготності за довгим алелем гена АПФ. Пацієнти, які є гомозиготами з цього алелю, мають нижчі концентрації АПФ. Найменша концентрація АПФ може зумовлювати більш високі рівні брадикініну, субстанції Р та простагландинів, що і призводить до розвитку кашлю.

Кашель, який викликається ІАПФ, зазвичай характеризується відчуттям лоскотання в задній стінці глотки.

Кашель зазвичай сухий, уривчастий, тривалий та пароксизмальний. Він може посилюватися в горизонтальному положенні і бути настільки сильним, що викликає захриплість, блювоту та нетримання сечі в момент кашлю. Кашель не супроводжується значною зміною функції легень, ознаками бронхіальної обструкції чи гіперчутливості. Поява кашлю, ймовірно, не залежить від дози ІАПФ і може виникати при низьких дозах. Тим не менш, в одному дослідженні було зазначено, що зниження дози ІАПФ призводить до зменшення кашлю. Кашель буває настільки вираженим, що впливає на згоду хворого продовжувати лікування ІАПФ.

Час від початку лікування ІАПФ до розвитку кашлю може становити від 24 годин до 1 року. Ретроспективний аналіз випадків розвитку кашлю на тлі ІАПФ виявив, що від початку терапії до першого повідомлення про появу кашлю проходить у середньому 14,5 тижнів, а до встановлення взаємозв'язку кашлю з прийомом ІАПФ – 24 тижні.

Незважаючи на те, що кашель визнається побічним ефектом ІАПФ, який швидше завдає пацієнтові занепокоєння, ніж небезпека, до 50% хворих самостійно припиняють лікування при виникненні кашлю. Доведено, що серед хворих, у яких на фоні ІАПФ розвинувся кашель, якість життя гірша, а рівень депресивності вищий у порівнянні з пацієнтами, у яких кашель не виникав.

Доказ взаємозв'язку між прийомом препарату та розвитком кашлю залишається складною проблемою. Зазвичай у медичній документації кашель, зумовлений ІАПФ, розглядається спочатку як прояв іншої патології (інфекції, алергії, обструктивних захворювань легень, гастроезофагального рефлюксу). Крім того, у ряді випадків кашель дійсно може бути обумовлений причинами, не пов'язаними з дією ІАПФ (бронхіальна астма, пневмонія, хронічний бронхіт, ларингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, туберкульоз легень, лівошлуночкова недостатність, рак легень, мітральний стеноз, тром куріння).

Діагностична складність в ідентифікації кашлю, обумовленого ІАПФ, пов'язана також з тим, що він частіше з'являється вночі та іноді посилюється у горизонтальному положенні. У хворих із застійною серцевою недостатністю ці явища іноді важко відрізнити від проявів пароксизмальної нічної задишки.

Так як кашель може виникати при прийомі всіх ІАПФ, заміна одного ІАПФ на інший навряд чи вплине. Однак є кілька повідомлень, у яких зазначається факт зникнення кашлю після заміни одного ІАПФ на інший: квінаприлу на фозиноприл, а також каптоприлу на еналаприл.

Щоб визначити, чи викликаний кашель прийомом ІАПФ, рекомендується відміна препарату на 4 дні. Хоча зазвичай кашель повністю проходить протягом 1-7 днів, іноді цей термін збільшується до 2 тижнів. Після відновлення терапії тим самим або іншим ІАПФ кашель може з'явитися знову.

Немає однозначної відповіді на питання про те, у яких випадках при розвитку кашлю слід скасовувати ІАПФ. Хворі, які отримують ІАПФ щодо артеріальної гіпертонії, можуть бути переведені на прийом препаратів іншого класу. У пацієнтів із серцевою недостатністю та хворих, які перенесли інфаркт міокарда, ІАПФ залишаються препаратами вибору. Блокатори рецепторів ангіотензину II, хоч і є можливою альтернативою ІАПФ у цій ситуації, їх переваги перед ІАПФ у цієї категорії хворих не доведені. Таким чином, залишається актуальним пошук шляхів зменшення кашлю, обумовленого ИАПФ.

У кількох невеликих дослідженнях вивчали фармакологічні підходи зменшення кашлю, що виникає за рахунок терапії ІАПФ. Деякі з досліджуваних препаратів діють на загальні механізми розвитку кашлю, тоді як інші впливають на патофізіологічні механізми, які вважаються специфічними для розвитку кашлю, викликаного ІАПФ.

Протикашльові препарати, що призначаються на термін 1-4 тижні. давали лише тимчасовий ефект. У принципі, ці препарати вважаються неефективними для придушення кашлю, обумовленого ІАПФ.

Хромоглікат натрію є найбільш вивченим препаратом для попередження кашлю, обумовленого ІАПФ. Він є стабілізатором опасистих клітин, має здатність пригнічувати вивільнення таких медіаторів запалення, як гістамін, брадикінін та простагландини. Вважається, що хромоглікат знижує стимуляцію бронхіальних нервових С волокон і за рахунок цього зменшує кашель, що викликається ІАПФ.

У 2-тижневому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні у 10 хворих з ХСН та кашлем, що розвинувся на тлі ІАПФ, вивчали ефективність хромоглікату в дозі 2 вдихи 4 рази на день. З метою провокації кашлю та встановлення вихідної кашльової чутливості використовували інгаляції капсаїцину. У 9 із 10 пацієнтів застосування хромоглікату порівняно з плацебо супроводжувалося достовірним зменшенням кашлю (p<0,01), однако ни у одного пациента кашель не исчез полностью.

Баклофен– агоніст γ-аміномасляної кислоти, що призначається при м'язовій спастичності. Баклофен пригнічує вивільнення субстанції Р у легенях. До додаткових передбачуваних властивостей баклофену відносять здатність придушення центрального кашльового рефлексу, що може визначати його ефективність при кашлі різного походження.

Ефективність баклофену при лікуванні кашлю, що виник на тлі терапії каптоприлом, еналаприлом або фозиноприлом, вивчалася у 4-тижневому проспективному відкритому дослідженні. Семеро пацієнтів отримували баклофен у дозі 5 мг 3 рази на день з 1-го по 7-й день дослідження та у дозі 10 мг 3 рази на день – з 8-го по 28-й день. Зменшення кашлю відзначалося на 4-й день, а максимальний ефект – у середньому на 11-й день. У 6 хворих відзначали повне зникнення нічного кашлю. У всіх пацієнтів досягнуте зменшення кашлю зберігалося через 28-74 дні після відміни баклофену, а в одного пацієнта кашель повністю припинився. Необхідне підтвердження цих результатів у плацебо-контрольованому дослідженні.

Теофілін, за наявними даними, крім бронходилатуючої дії, має протизапальні властивості, які можуть зумовлювати зменшення кашлю, спричиненого ІАПФ. Можливий механізм дії теофіліну пов'язують із придушенням субстанції Р у чутливих нервових волокнах дихальних шляхів.

У подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні у 10 пацієнтів вивчали вплив теофіліну в дозі 8,5 мг/кг один раз на день протягом 2 тижнів. на кашльову чутливість до капсаїцину. У період лікування теофіліном повне пригнічення кашлю відмічено у 8 пацієнтів. Описано також, що терапія теофіліном у дозі 200 мг 2 рази на день при прийомі внутрішньо супроводжувалася повним припиненням кашлю у 4 жінок, які отримували каптоприл щодо артеріальної гіпертонії.

Суліндак– інгібітор циклооксигенази, який може відігравати потенційну роль у запобіганні кашлю, зумовленому ІАПФ, за рахунок пригнічення синтезу простагландинів та зниження рівня брадикініну. Здатність суліндаку пригнічувати кашель, зумовлений ІАПФ, була виявлена ​​при спостереженні за п'ятьма пацієнтами, у яких кашель змінився на фоні прийому суліндаку у дозі 100 мг двічі на день. У чотирьох хворих кашель пройшов повністю, а у п'ятого кашель поновлювався лише за 2 години до прийому чергової дози суліндаку.

Ефективність суліндака була підтверджена у невеликому подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні, що включало 6 хворих з артеріальною гіпертонією та кашлем, що розвинувся на тлі терапії еналаприлом або каптоприлом. Терапія суліндаком у дозі 200 мг на добу проводилася протягом 1 тиж. Прийом суліндаку супроводжувався статистично значним зменшенням чутливості кашльового рефлексу до капсаїцину та зменшенням кашлю (p<0,05 для обоих показателей).

Враховуючи недоцільність призначення нестероїдних протизапальних засобів у пацієнтів з ХСН або діабетичною нефропатією через негативний вплив на функцію нирок, цей підхід до зменшення кашлю, мабуть, не можна вважати прийнятним.

Препарати заліза. Нещодавно було проведено рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження, яке показало, що у хворих з кашлем, індукованим ІАПФ, прийом 256 мг сульфату заліза протягом 4 тижнів. дозволяє достовірно зменшити вираженість кашлю. Середнє значення шкали кашлю достовірно знижувалося у групі прийому заліза (з 3,07±0,70 до 1,69±1,10; p<0,05) и не изменялось в группе плацебо (с 2,57±0,80 до 2,35±1,22; p>0,05). У трьох хворих у групі заліза відмічено повне припинення кашлю. В обох групах не виявлено достовірної зміни лабораторних показників, включаючи показники периферичної крові, рівень заліза та феритину плазми. Можливим механізмом дії заліза вважають зменшення синтезу NO з допомогою придушення активності ферменту NO-синтази в епітеліальних клітинах бронхів.

Таким чином, всі дослідження ефективності медикаментозної терапії, спрямованої на зменшення кашлю, зумовленого ІАПФ, дуже малі для того, щоб надати переконливі докази здатності медикаментозних препаратів запобігати розвитку цього поширеного побічного ефекту ІАПФ.

Ангіоневротичний набряк

Ангіоневротичний набряк при прийомі ІАПФ зустрічається з частотою 0,1-0,3% і є потенційно загрозливим для життя побічним ефектом.

Дане ускладнення зазвичай проявляється локальним набряком губ, язика, слизової ротової порожнини, гортані, носа та інших частин обличчя.

Механізм розвитку цього побічного ефекту ІАПФ пов'язують із дією брадикініну або одного з його метаболітів. Ангіоневротичний набряк може бути обумовлений продукцією простагландинів, які спричиняють вивільнення гістаміну.

Таким чином, ця побічна дія є проявом фармакологічної дії ІАПФ, яка, можливо, стає надмірною у осіб із генетично підвищеною чутливістю.

Усі ІАПФ можуть спричинити це ускладнення. Найчастіше воно розвивається на початку терапії ІАПФ, але може з'являтися при тривалому лікуванні. При аналізі 163 повідомлень про розвиток ангіоневротичного набряку на фоні терапії ІАПФ у 21% хворих він розвивався протягом 24 годин від початку лікування, а у 20% – через 6 місяців. и більше. У середньому ж розвиток ангіоневротичного набряку відзначалося через 3 тижні. від початку терапії.

Ангіоневротичний набряк був відзначений також і на фоні лікування ІАПФ з найбезпечнішим профілем – периндоприлом. Хоча частота його виявлення при аналізі даних 47351 хворого з артеріальною гіпертонією, які брали участь у постмаркетинговому дослідженні, була невисокою і становила всього 0,006%, при лікуванні 320 пацієнтів з ХСН вона досягала 0,3%. Існують дані про більшу схильність осіб негроїдної раси до розвитку ангіоневротичного набряку, що узгоджується з даними про існування расових відмінностей та частоти виникнення інших побічних ефектів ІАПФ.

Зазвичай це ускладнення проявляється помірною симптоматикою, яка проходить протягом декількох днів після припинення терапії ІАПФ.

Однак у поодиноких випадках ангіоневротичний набряк може виявлятися такими вираженими симптомами, як респіраторний дистрес, викликаний ларингоспазмом, набряком гортані та обструкцією повітроносних шляхів і призводити до летального результату. Причому навіть при розвитку вираженого ангіоневротичного набряку, зумовленого терапією ІАПФ, що вимагає лікування в умовах відділення інтенсивної терапії, у більшості випадків взаємозв'язок набряку з терапією ІАПФ не розпізнається, особливо коли ангіоневротичний набряк розвивається у віддалений період від початку терапії ІАПФ. Деякі автори вказують на те, що істинна частота ангіоневротичного набряку, зумовленого терапією ІАПФ, є вищою, ніж це прийнято вважати. Так, при аналізі 4970 випадків звернення до алерголога ангіоневротичний набряк був діагностований у 122 випадках і в 10 з них він був зумовлений терапією ІАПФ, тобто у 8,2% випадків ангіоневротичного набряку його причиною виявилася терапія ІАПФ.

До рідкісної локалізації ангіоневротичного набряку належать тонкий кишечник. Ангіоневротичний набряк кишечника може розвиватися як у поєднанні з набряком обличчя та ротової порожнини, так і у вигляді ізольованого вісцерального ангіоневротичного набряку.

Chase M.P. та ін. описують два епізоди цього ускладнення у 72-річної жінки, які виявлялися скаргами на біль у животі, блювання та діарею.

Комп'ютерна томографія під час обох епізодів виявляла набряк стінки тонкого кишківника. Аналіз анамнестичних даних показав, що з 1 міс. До першого епізоду хвора почала лікування лізиноприлом, доза якого збільшувалася за 24 години до кожного епізоду ангіоневротичного набряку. Після відміни ІАПФ епізоди ангіоневротичного набряку не повторювалися протягом 1 року спостереження.

Хворі, у яких на фоні терапії ІАПФ відзначалися прояви ангіоневротичного набряку будь-якої виразності (включаючи і легкі симптоми), не повинні надалі отримувати терапію ІАПФ.

Хворі із зазначенням ідіопатичного ангіоневротичного набряку в анамнезі можуть мати підвищений ризик розвитку цього ускладнення при прийомі ІАПФ.

Висипання на шкірі

Висока частота розвитку висипу шкіри була виявлена ​​в початкових дослідженнях каптоприлу. При цьому вважалося, що вона пов'язана з наявністю сульфгідрильної групи у складі молекули каптоприлу. Однак виявилося, що висока частота висипу в цих дослідженнях була, швидше за все, обумовлена ​​великою дозою каптоприлу (600-1200 мг на добу). Наступні дослідження, у яких застосовувалися менші дози (<150 мг/сут), выявляли меньшую частоту сыпи.

Висипання з'являється у 1-5% хворих, які отримують ІАПФ з приводу артеріальної гіпертонії. Шкірний висип, зумовлений терапією ІАПФ, в більшості випадків є сверблячою макулопапулезною висипкою, що локалізується на руках і верхній частині тулуба. Висипання зазвичай розвивається протягом перших 4-х тижнів. від початку терапії (найчастіше – протягом перших кількох днів). Висипання частіше буває скороминущою, що зберігається лише кілька годин або днів, тому її поява не завжди вимагає скасування ІАПФ.

Розвиток висипки пов'язують з інгібуючим впливом ІАПФ на кініназу II (фермент, ідентичний АПФ). Інгібування активності кінінази II призводить до потенціювання активності кінінів у шкірі та розвитку опосередкованих гістаміном запальних реакцій. Розвиток висипів, в основі яких лежить цей механізм, очікується при лікуванні всіма ІАПФ. Однак повідомлення про відсутність перехресної реактивності між каптоприлом та еналаприлом щодо шкірного висипу можуть вказувати на існування кількох механізмів цієї побічної дії. Таким чином, якщо висипка з'являється на фоні прийому будь-якого ІАПФ, то, ймовірно, доцільно спробувати використовувати інший препарат цієї групи.

Дисгевзія та “синдром обпаленої мови”

Інгібітори АПФ іноді спричиняють порушення смакової чутливості (дисгевзію). Цей ефект по-різному описується хворими як втрата смаку, поява металевого присмаку, поява солодкого присмаку чи спотворення смаку. Частота розвитку порушень смакової чутливості при прийомі каптоприлу в дозах менше 150 мг на добу становить від 0,1 до 3%, а при дозах більше 150 мг на добу збільшується до 7,3%. Раніше дисгевзія найчастіше описувалася при лікуванні каптоприлом порівняно з іншими ІАПФ. Хоча порушення смакової чутливості пов'язують з наявністю сульфгідрильної групи, що міститься в молекулі каптоприлу, ці порушення зустрічаються на тлі терапії еналаприлом та лізиноприлом, які не містять цієї групи.

Це дозволяє припустити, що ця побічна дія може бути загальною для всіх ІАПФ.

Порушення смаку часто є оборотними та проходять самостійно (у багатьох випадках вони існують лише протягом 2-3 міс., незважаючи на продовження терапії). Проте, дисгевзія негативно впливає якість життя хворих, зменшує прихильність до лікування і навіть може супроводжуватися зниженням маси тіла.

Сприятливим до порушення смакової чутливості фактором є дефіцит цинку, що виникає при цирозі та інших хронічних захворюваннях печінки, але терапія цинком може не впливати на порушення смакової чутливості, спричиненої ІАПФ. Описано випадок усунення неприємного солодкуватого присмаку в роті, зумовленого терапією каптоприлом, після призначення внутрішньо селенція метіоніну.

“Синдром обпаленої язика” проявляється відчуттями печіння в мові, горлі, губах та/або небі, які подібні до таких при опіку гарячими напоями або гострими стравами. “Синдром обпаленої мови” є рідкісним ускладненням терапії ІАПФ та відрізняється від афтозного стоматиту та виразок язика, які також описують як ускладнення терапії ІАПФ. Розвиток “синдрому обпаленої мови” відмічено при лікуванні каптоприлом, еналаприлом та лізиноприлом, але, ймовірно, він може з'являтися на тлі терапії усіма ІАПФ. Дане ускладнення не пов'язане з порушеннями смакової чутливості, зумовленими ІАПФ, а механізм його розвитку не встановлений.

Гематологічні ефекти

Інгібітори АПФ зазвичай викликають невелике зниження рівня гемоглобіну та гематокриту, яке для більшості хворих не має клінічного значення. Описано випадки розвитку апластичної анемії на тлі терапії каптоприлом. Повідомлялося також про розвиток апластичної анемії у двох хворих під час лікування лізиноприлом у дозі 5 мг на добу; причому в обох випадках хворі були похилого та старечого віку (64 та 79 років). Розвиток апластичної анемії в одному випадку відмічено через 6 місяців. від початку лікування лізиноприлом, а в іншому – через 15 днів. Після трансплантації нирок анемія, обумовлена ​​прийомом ІАПФ, найімовірніше, розвивається внаслідок зниження рівня еритропоетину.

Нейтропенія та агранулоцитоз є відносно рідкісними побічними ефектами терапії ІАПФ. При використанні високих доз каптоприлу (150 мг на день або більше) та у тяжких хворих частота розвитку нейтропенії зростає. Так, у хворих з нормальним рівнем креатиніну плазми та відсутністю дифузних захворювань сполучної тканини частота розвитку нейтропенії на фоні терапії каптоприлом становила 0,02%, а у хворих з системним червоним вовчаком або склеродермією при підвищенні рівня креатиніну >177 мкмоль/л вона збільшувалася до 177 мкмоль/л 2%. Інші аутоімунні захворювання також підвищують ризик розвитку нейтропенії, зумовленої ІАПФ. Ймовірно, це пов'язано з можливістю ІАПФ індукувати утворення антинуклеарних антитіл. Нейтропенія, що має ймовірний аутоімунний генез, розвивається приблизно у 7% хворих на аутоімунні захворювання, які отримують каптоприл. Крім того, ризик нейтропенії зростає при одночасному призначенні цитостатиків та каптоприлу. Відзначено також, що значне збільшення ризику розвитку гранулоцитопенії виникає при одночасному призначенні інтерферону та ІАПФ.

Гепатотоксичність

Гепатотоксичність – рідкісна, але серйозна побічна дія терапії ІАПФ. Гепатотоксичність відмічена при лікуванні каптоприлом, еналаприлом та лізиноприлом. Перехресна дія препаратів ІАПФ щодо гепатотоксичності означає можливість її розвитку на фоні терапії всіма препаратами ІАПФ.

З 17 хворих, у яких описано розвиток гепатотоксичності, 14 отримували ІАПФ щодо артеріальної гіпертонії та 3 – щодо застійної серцевої недостатності. Ниркова недостатність відзначалася у 5 з цих хворих, 4 з них потребували проведення гемодіалізу. Жовтяниця була найчастішим клінічним проявом гепатотоксичності, зумовленої терапією ІАПФ. У деяких випадках жовтяниця розвивалася через деякий час після виявлення безсимптомного підвищення рівня лужної фосфатази або трансаміназ. При аналізі лабораторних показників у 13 випадках відзначалися ознаки холестатичного ураження і в жодному не відзначено суто гепатоцелюлярного ураження. У всіх пацієнтів було здійснено морфологічне дослідження печінки.

При цьому у 8 випадках відзначені ознаки холестатичного ураження, у 2 – змішаного ураження, у 2 – ознаки некрозу гепатоцитів та у 1 випадку – ознаки гепатоцелюлярного ушкодження. У більшості випадків після відміни ІАПФ відбувалася нормалізація рівня печінкових ферментів у термін від 2 тижнів. до 9 міс. після припинення терапії.

Механізм розвитку гепатотоксичності на фоні терапії ІАПФ не зрозумілий. Ймовірні механізми гепатотоксичності: вплив сульфгідрильної групи каптоприлу та реакції гіперчутливості. Крім цього, придушення за рахунок ІАПФ активності кінінази II призводить до збільшення вмісту брадикініну. Збільшення вмісту брадикініну може збільшувати трансформацію арахідонової кислоти в простагландини. Простагландини та лейкотрієни, що є продуктами метаболізму арахідонової кислоти, відіграють важливу роль у функціонуванні гепатобіліарної системи. І, хоча простагландини зазвичай надають захисну дію на гепатобіліарну систему, вибіркове підвищення синтезу окремих простагландинів може викликати опосередкований через ІАПФ холестаз. Зокрема встановлено, що простагландин А1 знижує швидкість потоку жовчі у собак, а 16,16-диметил-простагландин Е2 – у людей. Лейкотрієни мають більш певну гепатотоксичну дію. Про гіперчутливість як механізм розвитку гепатотоксичності на фоні терапії ІАПФ говорять дані біопсії печінки, яка виявляє в більшості випадків холестатичну поразку, характерну для реакцій такого типу.

Негативний вплив на плід

Негативний вплив на плід визначає протипоказання до призначення ІАПФ під час вагітності. Каптоприл та еналаприл легко проникають через плаценту і призводять до виникнення ускладнень у плода та новонародженого. Побічні ефекти на плід виникають при прийомі всіх ІАПФ. Можливим механізмом негативного впливу плід є зниження плацентарного кровотоку з допомогою вазоконстрикторного дії брадикініну на судини плаценти.

Дослідження на тваринах показали, що ІАПФ не мають тератогенного ефекту на ранніх стадіях вагітності під час фази органоутворення, але небезпечні на пізніх стадіях вагітності (під час періоду розвитку плода). Ці ефекти можуть бути обумовлені вираженою артеріальною гіпотонією у плода під час другого та третього триместру вагітності. Терапія ІАПФ під час вагітності призводила до нестачі обсягу амніотичної рідини (олігогідрамніону), ниркової недостатності плода та новонародженого, смерті плода та новонародженого, до неонатальної анемії, гіпоплазії легень. З терапією ІАПФ під час вагітності пов'язували вади розвитку потиличної частини черепа, але щодо цього немає однозначної думки.

Жінки репродуктивного віку, які отримують терапію ІАПФ, повинні використовувати ефективні контрацептивні засоби. Якщо жінки дітородного віку з артеріальною гіпертонією приймають ІАПФ, слід пам'ятати про необхідність у разі вагітності переведення хворий на прийом антигіпертензивного препарату з іншої групи.

При настанні незапланованої вагітності у жінок, які отримують ІАПФ, тактика залежить від терміну вагітності. Так, існують дані про те, що експозиція ІАПФ у ранні терміни вагітності супроводжується невеликим ризиком негативного впливу на плід, і у цих випадках переривання вагітності є необов'язковим. Однак повна безпека щодо плоду навіть при прийомі ІАПФ у перший триместр вагітності не гарантується. У всіх випадках потрібне ретельне медичне спостереження.

Висновок

Таким чином, спектр побічних дій ІАПФ є досить широким. Враховуючи, що в багатьох клінічних ситуаціях альтернативи ІАПФ в даний час немає, необхідно більш ретельно підходити до аналізу побічних ефектів цих препаратів, щоб забезпечити безпеку терапії та вчасно вживати заходів для усунення або зменшення побічних ефектів. Більш ретельний моніторинг терапії ІАПФ, ймовірно, дозволить покращити клінічну ефективність лікування хворих на серцево-судинні захворювання в умовах практичної охорони здоров'я.

Література
1.Brown NJ, Vaughan DE. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors// Circulation. 1998; 97: 1411-1420.
2. Zusman RM. Ефекти з converting-enzyme inhibitors на ренінгіотенсінфальдостерон, bradykinin, і arachidonic acidprostaglandin systems: кореляція хімічної структури і біологічної діяльності // Am. J. Kidney. Dis. 1987; 10 (Suppl 1): 13-23.
3. Mira ML, Silva MM, Manso CF. Швидкість оксигену безперечно radicals angiotensin converting enzym inhibitors: importance of sulfhydryl group in chemical structure of the compounds//Ann. N. Y. Acad. SCI. 1994; 723: 439-441.
4. Ferner RE. Adverse effects of angiotensin-converting-enzyme inhibitors//Adv. Drug. React. Bull. 1990; 141: 528-531.
5. Warner NJ, Rush JE. Безпека profiles of angiotensin-converting enzyme inhibitors//Drugs. 1988; 35 (Suppl.5): 89-97.
6. Oster JR, Materson BJ. Випадкові і електролітні complications of congestive heart failure і ефекти терапіі з angiotensin-конвертуючим enzyme inhibitors//Arch. Intern. Med. 1992:152:704-710.
7. Reid JL, MacFadyen RJ, Squire IB, Lees KR. Angiotensin-конverting enzyme inhibitors in heart failure: blood pressure зміни після першої dose // Am. Heart. J. 1993; 126: 794-797.
8. Webster J. Angiotensin перетворює ензими inhibitors в клініку: перша dose hypotension//J. Hypertens. 1994; 5: S27-S30.
9. Yajnik VH, Vatsraj DJ, Acharya HK. et. al. Ramipril vs captopril in mild to moderate hypertension// J. Assoc. Physicians. India 1994; 42 (2): 120-123.
10. Parish R.C., Miller L.J. Adverse effects of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. An update. Drug Saf. 1992; 7:14-31
11. DiBianco R. ACE inhibitors in treatment of heart failure//Clin. Кардіол. 1990; 13: VII-32-VII-38.
12. ACE-inhibitor first dose effect (editorial) // Med. J. Aust 1993; 158:208.
13. Navookarasu NT, Rahman AR, Abdullah I. Перший-відповідь до angiotensin-converting enzyme inhibition in congestive cardiac failure: a Malaysian experience//Int. J. Clin. Прац. 1999; 53: 25-30.
14. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-4: Дозволяє factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, і intravenous magnesium sulphate в 58 050 пацієнтів зі сприйнятою acute myocardial infarction//Lancet. 1995; 345; 669-685.
15. Desachy A, Normand S, Francois B. та ін. al. Refractory shock after converting enzyme inhibitor administration. Можливість angiotensin II//Presse. Med. 2000; 29 (13): 696-698.
16. Routledge HC, Townend JN. ACE inhibition in aortic stenosis: Dangerous medicine or golden opportunity? //Hum. Hypertens .2001; 15 (10): 659-667.
17. Martinez Sanchez C, Henne O, Arceo A. та ін. al. Хемодинаміческіе ефекти oral captopril в пацієнтів з критичною aortic stenosis//Arch. Inst. Кардіол. Mex. 1996; 66 (4): 322-330.
18. Weinberg EO, Schoen FJ, George D. et. al. Angiotensin-конverting enzyme inhibition prolongs survival and modifies the transition to heart failure in rats with pressure overload hypertrophy due to ascending aortic stenosis//Circulation. 1994; 90 (3): 1410-1422.
19. Фрідріх SP, Лорель BH, Rousseau MF. et. al. Intracardiac angiotensin-converting-enzyme inhibition improves diastolic функцій у пацієнтів з більшою вентрикулярною hypertrophy due to aortic stenosis//Circulation. 1994; 90 (6): 2761-2771.
20. Wynckel A, Ebikili B, Melin JFP. et. al. Long-term follow-up acute renal failure викликаний angiotensin converting enzyme inhibitors// Am. J. Hypertens. 1998:11(9):1080-1086.
21. Dzau VJ. Реальні ефекти angiotensinFconverting enzyme inhibition in cardiac failure // Am. J. KidFney. Dis. 1987; 10:74–80.
22. Apperloo AJ, de Zeeuw D, de Jong PE. На шортитермін antihypertensive treatmentFinduced fall in glomerular filtration rate predicts longterm stability ренальної функції//Kidney. Int. 1997; 51: 793-797.
23. Dietz R, Nagel F, Osterziel KJ. Angiotensin-converting-enzyme inhibitors and renal function in heart failure// Am. J. Cardiol. 1992; 70: 119C-125C.
24. Knight EL, Glynn RJ, McIntyre KM. et. al. Predictors decreased renal function in patients with heart failure during angiotensinconverting-enzyme inhibitor therapy: results from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD)//Am. Heart. J. 1999; 138 (5 Pt 1): 849-855.
25. Flather MD, Yusuf S, Kшber L. et. al. Long-term ACE-inhibitor терапія в пацієнтів з високими помилками або лівоювентикулярною dysfunction: systematic overview of data from individual patients // Lancet. 2000; 355 (9215): 1575-1581.
26. Mason NA. AngiotensinFconvertingFenzyme inhibitors and renal function// Ann. Pharmacother. 1990; 24 (5): 496-505.
27. Hui KK, Duchin KL, Kripalani KJ. et. al. Фармакокінетики fosinopril в пацієнтів з різними ступенями реальної функції//Clin. Pharmacol. Ther. 1991; 49 (4): 457-467.
28. Greenbaum R, Zucchelli P, Caspi A, Nouriel H, Paz R, Sclarovsky S, O'Grady P, Yee KF, Liao WC, Mangold B. Справжня з фармакокінетиків fosinoprilat s enalaprilat і lisinopril в пацієнтів з агресивним мішком. and chronic renal insufficiency//Br. J. Clin. Pharmacol. 2000; 49 (1): 23-31.
29. Breyer MD, Hao C, Qi Z. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors and kidney // Curr. Opin. Crit. Care. 2001; 7 (6): 393-400.
30. Harjai KJ, Nunez E, Turgut T, Newman J. Діяльність комбінованого аспірину і angiotensin-конвертуючого enzym inhibitor therapy versus angiotensin J. Cardiol. 2001; 87 (4): 483-487.
31. Latini R, Tognoni G, Maggioni AP. et. al. Clinical effects early angiotensin-converting-enzyme inhibitor treatment for acute myocardial infarction are similar in the presence and absence of aspirin: systematic overview of individual data from 96,712 randomized patients. AngiotensinFconverting Enzyme Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group//J. Am. Coll. Кардіол. 2000; 35 (7): 1801-1807.
32. Armayer G.M., Lopez L.M. Lisinopril: a новий angiotensin-converting-enzyme inhibitor//Drug. InFtell. Clin. Фарм. 1988; 22:365-372
33. Persson CGA, Draco AB. Xanthines as airway antiinflammatory drugs// J. Allergy. Clin. Immunol. 1988; 81: 615-616.
34. Lee SC, Park SW, Kim DK. et. al. Iron supplementation inhibits cough associated with ACE inhibitors // Hypertension. 2001; 38 (2): 166-170.
35. Brown NJ, Nadeau JH. Does race predispose to angiotensinassociated angioneurotic edema? (letter) / / Ann. Intern. Med. 1993; 119:1224.
36. Chan WK, Chan TY, Luk WK. et. al. Висока incidence of cough in Chinese subjects treated with angiotensinconverting-enzyme inhibitors//Eur. J. Clin. Pharmacol. 1993; 44: 299-300.
37. Smoger SH, Sayed MA. Simultaneous mucosal і невеликий bowel angioedema due to captopril// South. Med. J. 1998; 91 (11): 1060-1063.
38. Chase MP, Fiarman GS, Scholz FJ. et. al. Angioedema з малого буфеля до angiotensin-converting-enzyme inhibitor// J. Clin. Gastroenterol 2000; 31 (3): 254-257.
39. Casato M, Pucillo LP, Leoni M. et. al. Гранулоцитопенія після комбінованої терапіі з інтерфероном і angiotensin-конвертуючим-enzyme inhibitors: evidence for synergistic hematologic toxicity//Am. J. Med. 1995; 99 (4): 386-391.
40. Bart BA, Ertl G, Held P. та ін. al. Сучасна влада пацієнтів з лівим ventricular systolic dysfunction. Результати від шкідливих пацієнтів, що беруть участь у Конверторі Enzyme Inhibitors (SPICE) Registry// Eur. Heart. J. 1999; 20 (16): 1182-1190.

Хімічні сполуки для терапії та профілактики серцевих захворювань називаються інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту(АПФ). Сучасні інгібітори дозволяють ефективно лікувати безліч захворювань, починаючи від гіпертонії, закінчуючи серцевою недостатністю.

Принцип дії полягає в тому, що препарат блокує ангіотензин, відповідальний за звуження судин. Ангіотензин змушує виробляти надниркові залози альдостерон, саме це в більшості випадків стає причиною перелічених вище захворювань.

Класифікація інгібіторів АПФ

Усі ліки цієї групи поділяються кілька типів. Всі вони відрізняються один від одного і призначені для лікування конкретної хвороби. Також існує відмінність і за поколінням ліків, більш сучасні версії мають більшу ефективність.

Усього існує близько чотирьох видів інгібіторів, вони виглядають так:

1. інгібітори сульфгідрильної групи;
2. карбоксильної групи;
3. фосфінільної групи;
4. інгібітори природні

• Перераховані вище види позначаються активними,так як вони мають біологічну активність, кожен з цих видів виконує одну функцію пригнічення ангіотензину, але робить це з різним способом проникнення та виведення з організму.
• Вони також можуть по-різному накопичуватися у клітинах. Кожен препарат позитивно позначається на стані міокарда та всього організму в цілому.
• Також існують інші препарати АПФ,які є неактивними речовинами та називаються проліками. Їхня дія активізується лише після всмоктування із шлунково-кишкового тракту в результаті гідролізу, а також можливий варіант, коли метаболізм відбувається у печінці.
• До них відносяться всі лікарські форминевідповідні під опис активних груп. Виходячи з цього формується кілька класів, які відрізняються способом всмоктування та швидкістю дії.

Перелік препаратів

Існують препарати миттєвої дії, які допоможуть під час нападу гіпертонії, а також препарати, якими можна здійснювати тривалу терапію без прояву негативних ефектів. Таке досягається через різну швидкість всмоктування, наприклад, поширений препарат капотен всмоктується із ШКТ протягом години, далі виводиться нирками.

Детальний перелік препаратів здатних допомогти при гіпертонії:

Цей список є неповним, адже з кожним днем ​​випускається дедалі більше ефективних препаратів нового покоління. Надані ліки перевірені, але перед їх прийомом потрібна консультація з фахівцем.

Також вони мають такі протипоказання: порушення роботи нирок, виражений атеросклероз судин, їх обережно застосовують при цукровому діабеті.

В аналогічній статті ви знайдете ще більший

Фармакологічні властивості

• Будь-який інгібітор АПФє унікальним лікарським засобом, так як він допомагає нормалізувати концентрацію іонів калію та магнію, це у свою чергу призводить до покращення транспортних систем мембран клітин.
• При цьому серцевий м'язпочинає активніше працювати (якщо раніше вона була у пригніченому стані), це дозволяє краще переносити фізичні навантаження.
• Головною властивістю є судинорозширювальна дія. При тривалому перебігу артеріальної гіпертензії, коли трохи гіпертрофувався міокард лівого шлунка, інгібітор АПФ зможе допомогти, відбудеться регрес гіпертрофованої частини.
• Кровообіг всіх органівзначно покращується, якщо мозок тривалий час відчував кисневе голодування через звужені судини, пов'язані з ангіотензином, то проблема буде вирішена.
• Дуже важливо, що ці лікиздатний взаємодіяти з іншими препаратами для комплексного лікування серйозних хвороб.

Виходячи з перерахованого вище, інгібітори можуть впливати приблизно на 4 області в організмі:

1. Вплив на серцево-судинну систему у вигляді покращень функціонування та загального стану.
2. Вплив на нирки, тут АПФ покращує діурез, зменшує міграцію макрофагів та моноцитів.
3. Нейрогуморальні ефекти як придушення ангіотензину, зменшення активності симпатико-адреналової системи.
4. Вплив на клітини проявляється у поліпшенні метаболізму глюкози та протизапальній дії.

Показання до застосування

Насамперед будь-яка діагностована хвороба звуження судин, яка пов'язана з ангіотензином першого або другого типу, є показанням до застосування.

Більш докладний перелік хвороб, при яких призначають цей вид ліків:

При багатьох хворобах ліки виступають як компоненти комплексної терапії або як препарат для зняття нападів. При досить простому перебігу захворювання він може використовуватися як монотерапія.

Дуже важливо щоб у людини з періодичними нападами гіпертонії, був даний препарат, оскільки він зможе значно полегшити перебіг нападу.

Список препаратів останнього покоління, які допоможуть при нападі:

• зофеноприл;
• фозиноприл;
• лазиноприл.

Їх переваги полягають у тому, що частина препарату надалі виводиться печінкою, це дозволяє їх використовувати тим людям, які мають ниркову недостатність.

Протипоказання

Загалом препарат добре переноситься, але, як і будь-який інший препарат, він має власні протипоказання.

Загальний перелік протипоказань:

• вагітність та годування груддю;
• стеноз гирла аорти;
• сильний діурез (він може призвести до падіння артеріального тиску);
• ниркова недостатність (зараз із нею можливий прийом інгібіторів нового покоління);
• стеноз артерії єдиної нирки;

Можливі інші протипоказання, які можуть бути виявлені тільки лікарем.

Також є хвороби, при яких ліки слід застосовувати з великою обережністю, до них входять такі захворювання:

1. різні аутоімунні хвороби;
2. порушення функції нирок та печінки;
3. літній вік.

Самостійно призначити собі препарат АПФ неможливо, тому що для його придбання потрібен рецепт. Лікар проведе повне обстеження та вивчить анамнез перед тим, як його призначити.

Якщо будуть протипоказання, але при цьому користь буде більшою за можливу шкоду, то ліки почнуть застосовувати під строгим контролем.

Побічна дія

При дотриманні дозування, яке вказано в інструкції або було індивідуально підібрано лікарем, частота побічних ефектів дуже низька. Для таблетованих форм характерні реакції організму у вигляді нудоти та непереносимості.

У медичній практиці зафіксовано такі побічні ефекти під час прийому препарату:

• на фоні прийому може розвинутись гіпотонія (стан протилежний підвищеному тиску);
• може порушитись нормальна робота нирок;
• проявляється головний біль та запаморочення;
• нудота та зниження апетиту;
• різні алергічні реакції;
• при вживанні підвищених дозувань можлива гіпотензія.

В цілому, погіршення стануможе бути сильно виражено, якщо людина до прийому мала серйозну патологію, наприклад, у більшості випадків порушення роботи нирок було зафіксовано у людей із хворобою, яка вже була до прийому лікарського засобу.

Інгібітори АПФ при цукровому діабетіДобре справляються з покладеною на них завданням, але, якщо є серйозні ураження нирок та інших органів через первинне захворювання, то їх прийом може викликати серйозні наслідки. Також у деяких людей під час прийому інгібіторів можливий кашель.

Механізм дії

Механізм дії препарату добре вивчений, тому є можливість потрапити в деталі того, як препарат працює.

Інгібітори діють так:

Говорячи простою мовою, він просто не дає гормону ангіотензину створювати судинозвужувальний ефект.

Також вплив на брадикінін дозволяє значно розширювати судини, тим самим збільшуючи ефективність препарату.

Брадикінін є пептидом, який у великій кількості знижує артеріальний тиск.

Така комбінована дія є унікальною, тому блокатори АПФ широко цінуються при лікуванні та усуненні нападів багатьох захворювань. Так як при прийомі препарату судини можуть значно розширитися, варто бути готовим до зниженого тиску, якщо у вас є схильність до нього.

Переваги препаратів та їх ефективність

• Прямих аналогів у цього виду ліківпрактично немає, це означає, що порівнювати їх нема з чим, але навіть за таких умов вони мають масу переваг.
• Найголовнішим є те, що за допомогою препарату можна надати як швидку допомогу для зняття симптомів, так і здійснювати тривалу терапію, інгібітори АПФ є універсальним лікарським засобом.
• Зараз на ринку наданікомбіновані інгібітори АПФ, здатні виступати як діуретиком, так і антигіпертензивним засобом.
• Ліки є кращимпри множині серцевих захворювань у порівнянні з іншими антигіпертензивними засобами. Воно має більш м'який ефект, а також разом з терапією надає профілактику та покращення загального стану. Сильно підвищується можливість клітин до поглинання глюкози, при цукровому діабеті може допомогти знизити дозування інсуліну.
• Нове покоління лікарських засобівможна використовувати навіть при серйозних проблемах із нирками, це є незаперечною перевагою для людей, які мають лише одну нирку або мають серйозні патології з цим органом.

Ціни на препарати

Дану групу лікарських засобів можна знайти у будь-якій великій аптеці, ціни залежатимуть від міста, а також від торгової марки, що представляє препарат.

По всій Росії ціни можуть трохи змінюватися, ось приблизна вартість найпоширеніших ліків:

• ренеприлмає вартість від 50 рублів за 20 пігулок;
• парнавелмає вартість від 200 до 400 рублівза 30 штук (на відміну від перших ліків має більш тривалу дію);
• моноприлмає вартість до 450 рублів за 28 таблеток (він застосовується людьми, які мають проблеми з нирками);
• ампріланмає вартість до 200 рублів за 30 штук (застосовується при комплексному лікуванні гіпертонії, ішемічної хвороби серця, може використовуватись при порушеннях нирок);
• капотенмає вартість до 200 рублів за 40 штук (застосовується при легкій течії гіпертонії і для усунення нападів, так як при одноразовому застосуванні не викликає побічних ефектів).

Точно вибрати препарат допоможе лікар, що саме він зможе виявити можливі побічні ефекти, які можуть проявитися тільки у вас, контролюючи прийом він зможе замінити препарат на інший, більш підходящий.

Надані препарати допоможуть вирішити проблему з гіпертонією та іншими захворюваннями різними шляхами, але для того, щоб не доводилося ними користуватися, потрібно завжди дотримуватись профілактичних заходів.

До загальної профілактики більшості хвороб входять: підтримка імунітету, фізичні заняття, регулярні обстеження, прийом препаратів, що покращують стан організму. При виявленні хвороби дуже важливо не займатися самолікуванням, потрібно відразу потрапити на прийом до лікаря, далі, виконувати його рекомендації.

Фармакодинамічна дія інгібіторів АПФ пов'язана з блокуванням АПФ, що перетворює ангіотензин I на ангіотензин II у крові та тканинах, що призводить до усунення пресорних та інших нейрогуморальних впливів АТII, а також попереджає інактивацію брадикініну, що посилює вазодилатир.

Більшість інгібіторів АПФ є проліками (крім каптоприлу, лізиноприлу), дія яких здійснюється активними метаболітами. Розрізняються інгібітори АПФ афінністю до АПФ, впливом на тканинні РААС, ліпофільністю, шляхами елімінації.

Основний фармакодинамічний ефект - гемодинамічний, пов'язаний з периферичною артеріальною та венозною вазодилатацією, яка на відміну від інших вазодилататорів не супроводжується збільшенням ЧСС через зниження активності САС. Ниркові ефекти інгібіторів АПФ пов'язані з дилатацією артеріол клубочків підвищенням натрійурезу та затримкою калію внаслідок зменшення секреції альдостерону.

Гемодинамічні ефекти інгібіторів АПФ лежать в основі їхньої гіпотензивної дії; у хворих із застійною серцевою недостатністю – у зменшенні дилатації серця та підвищенні серцевого викиду.

Інгібітори АПФ мають органопротективну (кардіо-, вазо- та нефропротективну) дію; сприятливо впливають на вуглеводний обмін (зменшують інсулінорезистентність) та ліпідний обмін (підвищують рівень ЛПЗЩ).

Інгібітори АПФ застосовуються для лікування артеріальної гіпертонії, дисфункції лівого шлуночка та серцевої недостатності, використовуються при гострому інфаркті міокарда, цукровому діабеті, нефропатії та протеїнурії.

Клас-специфічні побічні прояви – кашель, гіпотонії першої дози та ангіоневротичний набряк, азотемія.

Ключові слова: ангіотензин II, інгібітори АПФ, гіпотензивна дія, органопротективна дія, кардіопротективна дія, нефропротективна дія, фармакодинаміка, фармакокінетика, побічні ефекти, лікарські взаємодії.

БУДОВА ТА ФУНКЦІЇ РЕНІН-АНГІОТЕНЗИНАЛЬДОСТЕРОННОЇ СИСТЕМИ

Ренін-ангіотензин-альдостеронова система (РААС) виконує важливий гуморальний вплив на серцево-судинну систему та бере участь у регуляції АТ. Центральною ланкою РААС є ангіотензин II (АТ11) (схема 1), який має потужну пряму вазоконстрикторну дію переважно на артерії та опосередкованою дією на ЦНС, вивільненням катехоламінів з надниркових залоз і викликає збільшення ОПСС, стимулює секрецію альдостерону і призводить до підвищення ), стимулює викид катехоламінів (норадреноліна) та інших нейрогормонів із симпатичних закінчень. Вплив АТ11 на рівень АТ здійснюється за рахунок дії на тонус судин, а також за допомогою структурної перебудови та ремоделювання серця та судин (табл. 6.1). Зокрема, ATII є також фактором росту (або модулятором росту) для кардіоміоцитів і клітин клітин гладком'язових судин.

Схема 1.Будова ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

Функції інших форм ангіотензину.Ангіотензин I малозначимий у системі РААС, оскільки швидко перетворюється на АТП, ще, його активність у 100 разів менше активності АТП. Ангіотензин III діє подібно до АТП, але його пресорна активність у 4 рази слабкіша за АТП. Ангіотензин 1-7 утворюється внаслідок перетворення ангіотензину I. За функціями він значно відрізняється від АТП: він не викликає пресорної дії, а навпаки призводить до зниження АТ завдяки секреції АДГ, стимуляції синтезу простагландинів, натрійурезу.

РААС чинить регулюючий вплив на ниркову функцію. АТП викликає потужний спазм артеріоли, що приносить, і зниження тиску в капілярах клубочка, зменшення фільтрації в нефроні. В результаті зниження фільтрації зменшується реабсорбція натрію в проксимальному відділі нефрону, що призводить до збільшення концентрації натрію в дистальних канальцях та активації Na-чутливих рецепторів щільної плями в нефроні. По хутра-

нізму зворотного зв'язку це супроводжується гальмуванням виділення реніну та збільшенням швидкості клубочкової фільтрації.

Функціонування РААС пов'язане з альдостероном та за допомогою механізму зворотного зв'язку. Альдостерон – найважливіший регулятор об'єму позаклітинної рідини та гомеостазу калію. Прямої дії на секрецію реніну та АТП альдостерон не чинить, але можливо непрямий вплив через затримку натрію в організмі. У регуляції секреції альдостерону беруть участь АТП та електроліти, причому АТП – стимулює, а натрій та калій – зменшують його утворення.

Гомеостаз електролітів тісно пов'язаний із активністю РААС. Натрій та калій не тільки впливають на активність реніну, а й змінюють чутливість тканин до АТП. При цьому у регуляції активності

Реніну велика роль належить натрію, а в регуляції секреції альдостерону - калій і натрій мають однакові впливи.

Фізіологічна активація РААС спостерігається при втраті натрію та рідини, значному зниженні артеріального тиску, що супроводжується падінням фільтраційного тиску в нирках, підвищенні активності симпатичної нервової системи, а також під впливом багатьох гуморальних агентів (вазопресину, передсердного натрійуретичного гормону, антидіуретичного гормону).

Цілий ряд серцево-судинних захворювань може сприяти патологічній стимуляції РААС, зокрема, при артеріальній гіпертензії, застійній серцевій недостатності, гострому інфаркті міокарда.

Нині відомо, що РАС функціонує у плазмі (ендокринна функція), а й у багатьох тканинах (головному мозку, судинної стінці, серце, нирках, надниркових залозах, легких). Ці тканинні системи можуть працювати незалежно від плазмової, на клітинному рівні (паракринне регулювання). Тому розрізняють короткострокові ефекти ATII, зумовлені вільно циркулюючою його фракцією в системному кровотоку, і відстрочені ефекти, що регулюються через тканинні РАС і впливають на структурно-адаптаційні механізми ураження органів (табл. 6.2).

Таблиця 6.2

Різні фракції РААС та їх ефекти

Ключовим ферментом РААС є ангіотензин-перетворюючий фермент (АПФ), що забезпечує перетворення ΑTI в ATII. Основна кількість АПФ присутня у системному кровотоку, забезпечуючи утворення циркулюючого АТІІ та короткострокові геодинамічні ефекти. Перетворення АТ на ATII в тканинах може здійснюватися не тільки за допомогою АПФ, але й іншими фермен-

тами (хімази, ендопероксиди, катепсин G та ін); вважають, що їм належить провідна роль у функціонуванні тканинних РАС та розвитку тривалих ефектів моделювання функції та структури органів-мішеней.

АПФ ідентичний ферменту кининазе II, що у деградації брадикініну (схема 1). Брадикінін - потужний вазодилататор, що бере участь у регуляції мікроциркуляції та іонному транспорті. Брадикінін має дуже короткий період життя і присутній у кровотоку (тканинах) у низьких концентраціях; тому він виявлять свої ефекти як місцевий гормон (паракринний). Брадикінін сприяє збільшенню внутрішньоклітинного Са 2+, що є кофактором для NO-синтетази, що бере участь в утворенні ендотелійрелаксуючого фактора (оксиду азоту або NO). Ендотелійрелаксуючий фактор, що блокує скорочення мускулатури судин та агрегацію тромбоцитів, є також інгібітором мітозу та проліферації гладкої мускулатури судин, що забезпечує антиатерогенну дію. Брадикінін також стимулює синтез в ендотелії судин ПГЕ 2 та ПДІ 2 (простацикліна) – потужних вазодилататорів та тромбоцитарних антиагрегантів.

Таким чином, брадикінін і вся кінінова система протидіє для РААС. Блокування АПФ потенційно підвищує рівень кінінів у тканинах серця та судинної стінки, що забезпечує антипроліферативний, антиішемічний, антиатерогенний та антиагрегантний ефекти. Кінини сприяють збільшенню кровотоку, діурезу та натрійурезу без істотної зміни швидкості клубочкової фільтрації. ПГ Є 2 та ПДІ 2 також мають діуретичну та натрійуретичну дію і збільшують нирковий кровотік.

Ключовим ферментом РААС є ангіотензин-перетворюючий фермент (АПФ), він забезпечує перетворення ATI в ATII, а також бере участь у деградації брадикініну.

МЕХАНІЗМ ДІЇ І ФАРМАКОЛОГІЯ ІНГІБІТОРІВ АПФ

Фармакодинамічні ефекти інгібіторів АПФ пов'язані з блокуванням АПФ та зменшенням утворення АТШ у крові та тканинах,

усуненням пресорних та інших нейрогуморальних його ефектів. При цьому за механізмом зворотного зв'язку може збільшуватися рівень реніну плазми та АTI, а також транзиторно знижуватися рівень альдостерону. Інгібітори АПФ попереджають руйнування брадикініну, що доповнює та посилює їх судинорозширювальний ефект.

Існує безліч різних інгібіторів АПФ та кілька важливих характеристик, що розрізняють препарати цієї групи (табл. 6.3):

1) хімічна будова (наявність Sff-групи, карбоксильної групи, фофсорсодержащіе);

2) лікарська активність (drugабо prodrug);

3) вплив на тканинні РААС;

4) фармакокінетичні властивості (ліпофільність).

Таблиця 6.3

Характеристика інгібіторів АПФ

Характер розподілу в тканинах (тканинна специфічність) інгібіторів АПФ залежить від ступеня ліпофільності, що обумовлює пенетрацію в різні тканини, та від сили зв'язування з тканинними АПФ. Відносна сила дії (афінність) інгібіторів АПФ досліджено in vitro.Дані про порівняльну силу дії різних інгібіторів АПФ представлені нижче:

Квінаприлат = Беназеприлат = Трандалоприлат = Цилазаприлат = Раміприлат = Периндоприлат > Лізіноприл > Еналаприлат > Фозіноприлат > Каптоприл.

Силою зв'язування з АПФ визначається як сила дії інгібіторів АПФ, а й їх тривалість дії.

Фармакодинамічні ефекти інгібіторів АПФ є клас-специфічними і пов'язані з блокуванням АПФ та зменшенням утворення АТП у крові та тканинах при усуненні пресорних та інших нейрогуморальних його ефектів, а також з попередженням руйнування брадикініну, що сприяє утворенню вазодилатувальних факторів (ПГ, ефект.

ФАРМАКОДИНАМІКА ІНГІБІТОРІВ АПФ

Основний фармакодинамічний ефект інгібіторів АПФ - гемодинамічний, пов'язаний з периферичною артеріальною та венозною вазодилатацією і що розвивається внаслідок складних змін нейрогуморальної регуляції серцево-судинної системи (пригнічення активності РААС та САС). За механізмом дії вони принципово відрізняються як від прямих вазодилататорів та антагоністів кальцію, що діють безпосередньо на судинну стінку, так і від вазодилататорів рецепторної дії (α- та β-адреноблокаторів). Вони зменшують ОПСС, збільшують серцевий викид і впливають на частоту серцевих скорочень внаслідок усунення стимулюючої дії АТП на САС. Гемодинамічний ефект інгібіторів АПФ спостерігається незалежно від активності реніну у крові. Вазодилатуюча дія інгібіторів АПФ проявляється поліпшенням регіонального кровотоку в органах та тканинах мозку, серця, нирок. У тканині нирок інгібітори АПФ надають розширювальну дію на еферентні (що виносять) артеріоли клубочків і знижують внутрішньоклубочкову гіпертонію. Вони викликають також натрійурез та затримку калію внаслідок зменшення секреції альдостерону.

ГЕМОДИНАМІЧНІ ЕФЕКТИ ІНГІБІТОРІВ АПФ ЛЕЖАТЬ В ОСНОВІ ЇХНИХ ГІПОТЕНЗИВНОЇ ДІЇ

Гіпотензивний ефект зумовлений не лише зниженням утворення АТП, але й попередженням деградації брадикініну, який потенціює ендотелійзалежну релаксацію гладкої мускулатури судин, через утворення вазодилатувальних простакландинів та ендотеліального фактора релаксації (NO).

Для більшості інгібіторів АПФ гіпотензивна дія починається через 1-2 год. ). Швидкість настання гемодинамічного ефекту інгібіторів прямо впливає переносимість і вираженість гіпотонії «першої дози».

Таблиця 6.4

Тривалість гіпотензивної дії інгібіторів АПФ

Розподіл гіпотензивного ефекту інгібіторів АПФ у часі не завжди залежить від фармакокінетики, при цьому не всі препарати, навіть тривалої дії, характеризуються високим індексом Т/p (табл. 6.5).

Таблиця 6.5

Відношення T/p інгібіторів АПФ

Інгібітори АПФ зменшують вивільнення норадреналіну та реактивність судинної стінки на вазоконстрикторну симпатичну активацію, що використовується у хворих на ішемічну хворобу серця при гострому інфаркті міокарда та загрозі реперфузійних аритмій. У хворих із застійною серцевою недостатністю зниження периферичної системної резистентності (постнавантаження), легеневої судинної резистентності та капілярного тиску (переднавантаження) веде до зниження дилатації порожнин серця, поліпшення діастолічного наповнення, підвищення серцевого викиду та збільшення толерантності до фізичного навантаження. Крім того, нейрогуморальні ефекти інгібіторів АПФ уповільнюють ремоделювання серця та судин.

Завдяки блокуванню нейрогуморальних ефектів ATII інгібітори АПФ мають виражену органопротективну дію: кардіопротективну, вазопротективну та нефропротективну; вони викликають цілу низку сприятливих метаболічних ефектів, покращуючи вуглеводний та ліпідний обмін. Потенційні ефекти інгібіторів АПФ представлені у табл. 6.6.

Інгібітори АПФ мають кардіопротективну дію, викликаючи регрес ГЛШ, перешкоджаючи ремоделюванню, ішемічному та реперфузійному пошкодженню міокарда. Кардіопротективний ефект є клас-специфічним для всіх інгібіторів АПФ і обумовлений, з одного боку, усуненням трофічної дії АТ11 на міокард, а з іншого, модуляцією симпатичної активності, оскільки АТ11 є важливим регулятором вивільнення

Таблиця 6.6

Фармакодинамічні ефекти інгібіторів АПФ

катехоламінів, а інгібування АТП призводить до зниження симпатичного впливу на серце та судини. У виконанні кардіопротективних ефектів інгібіторів АПФ певне місце належить кінінам. Брадикінін та простагландини завдяки антиішемічній дії, дилатації капілярів та збільшення

доставки кисню міокарду сприяють посиленню мікроциркуляції, відновленню метаболізму та насосної функції міокарда на тлі регресу ГЛШ та у постінфарктному періоді.

Доведено переважну роль інгібіторів АПФ у зменшенні ГЛШ перед іншими класами гіпотензивних препаратів, причому відсутній зв'язок між вираженістю гіпотензивного ефекту та регресією ГЛШ (вони можуть запобігати розвитку ГЛШ та міокардіального фіброзу навіть у відсутність зниження АТ).

Інгібітори АПФ виявляють вазопротективну дію, скасовуючи ефекти АТII на АТ 1 -рецептори судин, з одного боку, і з іншого, активуючи брадикінінову систему, покращуючи ендотеліальну функцію і надаючи антипроліферативну дію на гладку мускулатуру судин.

Інгібітори АПФ мають антиатерогенну дію, в механізмі якої лежать антипроліферативні та антиміграційні ефекти на гладком'язові клітини судин та моноцити, зменшення утворення колагенового матриксу, антиоксидантну та протизапальну дію. Доповнює антиатерогенний ефект потенціювання інгібіторами АПФ ендогенного фібринолізу та антиагрегантну дію (гальмування агрегації тромбоцитів); зниження атерогенності плазми (зменшення ЛПНГ та тригліцеридів та підвищення ЛПВЩ); вони попереджають розрив атеросклеротичної бляшки та атеротромбоз. Антиатерогенні властивості у клінічних дослідженнях показані для раміприлу, квінаприлу.

Інгібітори АПФ мають важливий нефропротективний ефект, запобігаючи прогресу ниркової недостатності та зменшуючи протеїнурію. Нефропротективний ефект є клас-специфічним і характерним для всіх препаратів. Дилатація переважно еферентних артеріол ниркового клубочка супроводжується зниженням інтрагломерулярного фільтраційного тиску, фільтраційної фракції та гіперфільтрації, в результаті зменшується протеїнурія (переважно низькомолекулярних білків) у хворих з діабетичною та гіпертонічною нефропатією. Ренальні ефекти, зважаючи на високу чутливість ниркових судин до вазодилатуючої дії інгібіторів АПФ, виявляються раніше, ніж зниження ОПСС і лише частково опосередковані гіпотензивною дією. У механізмі антипротеїнуричного ефекту інгібіторів АПФ лежить протизапальна дія на базальну мембрану клубочка та антипроліферативну дію

на мезангіальні клітини клубочка, що зменшує її проникність для середньомолекулярних та високомолекулярних білків. Крім того, інгібітори АПФ усувають трофічні ефекти ATII, який за рахунок стимуляції росту мезангіальних клітин, продукції ними колагену та епідермального фактора росту ниркових канальців прискорює розвиток нефросклерозу.

Встановлено, що ліпофільність інгібіторів АПФ обумовлює вплив на тканинні РАС та, можливо, органопротективні ефекти (табл. 6.8).

Порівняльна фармакокінетика інгібіторів АПФ представлена ​​у табл. 6.9.

Відмінною фармакокінетичною особливістю більшості інгібіторів АПФ (крім каптоприлу та лізиноприлу) є

Таблиця 6.8

Індекс ліпофільності активних форм основних інгібіторів АПФ

Примітка.Негативне значення вказує на гідрофільність.

виражений метаболізм у печінці, у тому числі пресистемний, що призводить до утворення активних метаболітів та супроводжується значною індивідуальною варіабельністю. Така фармакокінетика робить інгібітори АПФ схожими на «проліки», фармакологічна дія яких після вживання здійснюється завдяки утворенню в печінці активних метаболітів. У Росії зареєстрована парентеральна форма еналаприлу – синтетичний аналог еналаприлату, який використовується для усунення гіпертонічних кризів.

Максимальна концентрація інгібіторів АПФ досягається в плазмі через 1-2 год і впливає на швидкість розвитку гіпотонії. Інгібітори АПФ відрізняються високим ступенем зв'язку з білками плазми (70-90%). Період напіввиведення варіабельний: від 3 годин до 24 годин і більше, хоча фармакокінетика менш впливає на тривалість гемодинамічного ефекту. Виділяють три фази ран-

її швидке зниження, що відбиває стадію розподілу (Т 1/2 a); початкова фаза елімінації, що відображає елімінацію незв'язаної з тканинними АПФ фракції (Т 1/2 b); тривала термінальна фаза елімінації, що відображає елімінацію дисоційованої фракції активних метаболітів з комплексу з АПФ, яка може досягати 50 годин (у раміприлу) та визначає інтервал дозування.

Препарати надалі метаболізуються з утворенням глюкуронідів (крім лізиноприлу та цилазаприлу). Найбільше клінічне значення мають шляхи елімінації інгібіторів АПФ:

переважно нирковий (більше 60%) – лізиноприл, цилазаприл, еналаприл, квінаприл, периндоприл; біліарний (спіраприл, трандолаприл) або змішаний. Біліарна екскреція – важлива альтернатива нирковій елімінації, особливо за наявності ХНН.

ПОКАЗАННЯ

Артеріальна гіпертонія(Табл. 6.9). Інгібітори АПФ мають гіпотензивний ефект практично при всіх формах артеріальної гіпертензії, незалежно від активності реніну плазми. Барорефлекс та інші кардіоваскулярні рефлекси не змінюються, відсутня ортостатична гіпотонія. Цей клас препаратів відносять до препаратів 1 ряду у лікуванні артеріальної гіпертензії. Монотерапія ефективна у 50% хворих на АГ. Крім гіпотензивної дії, інгібітори АПФ у хворих з артеріальною гіпертензією знижують ризик серцево-судинних ускладнень (можливо, більше, ніж інші гіпотензивні препарати). Інгібітори АПФ є препаратами вибору при поєднанні АГ та цукрового діабету через значне зниження серцево-судинного ризику.

Систолічна дисфункція лівого шлуночка та хронічна серцева недостатність.Інгібітори АПФ слід призначати всім хворим з дисфункцією лівого шлуночка незалежно від наявності симптомів серцевої недостатності. Інгібітори АПФ попереджають та уповільнюють розвиток ХСН, знижують ризик ГІМ та раптової смерті, зменшують потребу у госпіталізації. Інгібітори АПФ зменшують дилатацію лівого шлуночка та перешкоджають ремоделюванню міокарда, зменшують кардіосклероз. Ефективність інгібіторів АПФ посилюється з тяжкістю дисфункції лівого шлуночка.

Гострий інфаркт міокарда.Застосування інгібіторів АПФ у ранні терміни при гострому інфаркті міокарда знижують смертність хворих. Особливо ефективними є інгібітори АПФ на тлі АГ, цукрового діабету та пацієнтів високого ризику.

Цукровий діабет та діабетична нефропатія.Усі інгібітори АПФ уповільнюють прогресування ураження нирок при цукровому діабеті І та ІІ типу незалежно від рівня АТ. Інгібітори АПФ уповільнюють прогресування хронічної ниркової недостатності та при інших нефропатіях. Тривале застосування інгібіторів АПФ супроводжується зниженням частоти ускладнень цукрового діабету та серцево-судинних

Таблиця 6.9

Показання до призначення інгібіторів АПФ

ускладнень. Застосування інгібіторів АПФ супроводжується меншою частотою виникнення нових випадків цукрового діабету, ніж інші гіпотензивні препарати (діуретики, β-адреноблокатори, антагоністи кальцію).

ПРОТИПОКАЗАННЯ

Інгібітори АПФ протипоказані у хворих з білатеральним стенозом ниркових артерій або стенозом у єдиній нирці, а також після трансплантації нирки (ризик розвитку ниркової недостатності); у хворих із наявністю вираженої ниркової недостатності; гіперкаліємії; при вираженому аортальному стенозі (з порушенням гемодинаміки); при ангіоневротичному набряку, у тому числі після застосування будь-якого з інгібіторів АПФ.

Інгібітори АПФ протипоказані під час вагітності. Застосування інгібіторів АПФ під час вагітності призводить до ембріотоксичних ефектів: у І триместрі описані мальформації серця, судин, нирок, мозку; у II та III триместрах – призводить до гіпотензії плода, гіпоплазії кісток черепа, ниркової недостатності, анурії та навіть смерті плода, тому інгібітори АПФ мають бути скасовані відразу ж після встановлення вагітності.

Обережність потрібна при аутоімунних захворюваннях, колагенозах, особливо системному червоному вовчаку або склеродермії.

(Збільшується ризик розвитку нейтропенії або агранулоцитозу); депресії кісткового мозку

Принципи дозування Дозування інгібіторів АПФ має свої особливості, пов'язані з ризиком вираженого гемодинамічного (гіпотензивного) ефекту та передбачає застосування методу титрування дози - використання початкової низької дози препарату з подальшим нарощуванням з інтервалами 2 тижні до досягнення середньої терапевтичної (цільової) дози. Важливим є досягнення цільової дози для лікування АГ, ХСН, так і нефропатий, оскільки саме в цих дозах спостерігається максимальний органопротективний ефект інгібіторів АПФ.

Таблиця 6.10

Дозування інгібіторів АПФ

ПОБОЧНІ ЕФЕКТИ ІНГІБІТОРІВ АПФ

Інгібітори АПФ, зважаючи на загальний механізм дії, пов'язаний з неселективним блокуванням ферменту АПФ, мають однакові клас-специфічні побічні ефекти (ПЕ). До клас-специфичес-

ким ПЕ інгібіторів АПФ відносяться: 1) найчастіші – гіпотензія, кашель, висип, гіперкаліємія; 2) менш часті – ангіоневротичний набряк, розлади кровотворення, смаку та порушення функції нирок (зокрема, у хворих з білатеральним стенозом ниркових артерій та із застійною серцевою недостатністю, які отримують діуретики).

Гіпотонія першої дози і пов'язані з нею запаморочення властиві всім інгібіторам АПФ; вони є проявом гемодинамічного ефекту (частота до 2%, при серцевій недостатності – до 10%). Особливо часті після прийому першої дози, у хворих похилого віку, у хворих з високою активністю реніну плазми, з хронічною серцевою недостатністю, при гіпонатріємії та поєднаному прийомі діуретиків. Для зменшення вираженості гіпотонії першої дози рекомендується повільне титрування доз препаратів.

Кашель – клас-специфічний ПЕ інгібіторів АПФ; частота виникнення широко коливається від 5 до 20%, частіше залежить від дози препаратів, переважно зустрічається в жінок. Механізм розвитку кашлю пов'язаний із активацією кінін-каллікреїнової системи внаслідок блокування АПФ. При цьому місцево у стінці бронхів може накопичуватися брадикінін та активувати інші прозапальні пептиди (наприклад, субстанція Р, нейропептид Y), а також гістамін, що впливають на бронхомоторику та провокують кашель. Скасування інгібіторів АПФ повністю припиняє кашель.

Гіперкаліємія (вище 5,5 ммоль/л) є результатом зменшення секреції альдостерону, що виникає при блокуванні утворення АТП, може спостерігатися у хворих з хронічною нирковою недостатністю, на тлі спільного прийому калійзберігаючих діуретиків, препаратів калію.

Шкірний висип та ангіоневротичний набряк (набряк Квінке) пов'язані зі збільшенням рівня брадикініну.

Порушення функції нирок (підвищення креатиніну та залишкового азоту в плазмі крові) може спостерігатися на початку лікування інгібіторами АПФ, має транзиторний характер. Значне підвищення креатиніну в плазмі може спостерігатися у хворих з ЗСН і стенозом ниркових артерій, що супроводжуються високою активністю реніну плазми і спазмом еферентних артеріол; у цих випадках необхідна відміна препаратів.

Нейкопенія, тромбоцитопенія та агранулоцитоз виникають вкрай рідко (менше 0,5%).

Таблиця 6.11

Лікарські взаємодії інгібіторів АПФ

ЛІКИВНІ ВЗАЄМОДІЇ

Інгібітори АПФ немає фармакокінетичних взаємодій; всі лікарські взаємодії з ними відносяться до фармакодинамічних.

Інгібітори АПФ взаємодіють із нестероїдними протизапальними засобами, діуретиками, препаратами калію, гіпотензивними засобами (табл. 6.11). Комбінація інгібіторів АПФ з діуретиками та іншими гіпотензивними засобами може спричинити посилення гіпотензивного ефекту, при цьому діуретики використовуються для потенціювання гіпотензивної дії інгібіторів АПФ. При сумісному застосуванні з нестероїдними протизапальними засобами (крім аспірину в антиагрегантних дозах менше 150 мг на добу) це може призводити до послаблення гіпотензивної дії інгібіторів АПФ внаслідок затримки рідини та блокування синтезу ПГ у судинній стінці. Калійзберігаючі діуретики та інші К+-засоби (наприклад, KCl, харчові добавки з калієм) можуть збільшувати ризик розвитку гіперкаліємії. Естрогеновмісні препарати можуть зменшувати гіпотензивну дію інгібіторів АПФ. Обережність потрібна при сумісному застосуванні препаратів, що мають мієлодепресивну дію.

Таблиця 6.12

Фармакокінетика інгібіторів АПФ