Гемолітико-уремічний синдром: симптоми, діагностика, лікування. Ознаки та особливості лікування гемолітико-уремічного синдрому Атиповий гемолітико уремічний

Гемолітико-уремічний синдром – клініко-гематологічний симптомокомплекс, що відрізняється різноманітністю етіологічних факторів та виникненням тяжких порушень в організмі людини. Ця патологія характеризується гемолізом еритроцитів, зниженням кількості тромбоцитів у крові, дисфункцією нирок. Тромботична мікроангіопатія супроводжується множинним утворенням тромбів та оклюзією дрібних кровоносних судин. При цьому розвивається тромбоцитопенія, з'являються осередки ішемії та некрозу в мозковій тканині та внутрішніх органах.

Гемолітико-уремічний синдром має ще одне найменування – хвороба Гассера, отримана на честь свого першовідкривача С. Gasser у середині минулого століття. У пацієнтів з цією патологією з'являється біль у животі, пронос з кров'ю, блідість шкіри, іктеричність склер, набряклість обличчя, петехіальний висип, анурія, симптоми ураження ЦНС, печінки, серця. Діагностика захворювання ґрунтується на клінічних симптомівта результати лабораторних досліджень. Своєчасна та грамотна терапія ГУС дозволяє зробити прогноз патології сприятливим.

Хвороба Гассерарозвивається у немовлят, дітей дошкільного віку, школярів, підлітків та дуже рідко у дорослих людей. У жінок після пологів патологія протікає найбільш важко і часто набуває рецидивуючого характеру. Гемолітико-уремічний синдром не має певної сезонності. Захворюваність досягає максимального рівня у літньо-осінній період: з червня до вересня. Патологія кишкової етіології реєструється зазвичай улітку, а захворювання вірусного походження – восени і взимку.

Атиповий гемолітико-уремічний синдром (аГУС)- патологія, що рідко зустрічається, яка відрізняється важким перебігом і має несприятливий прогноз. Поразка капілярів, артеріол та венул порушує функціонування внутрішніх органів, що проявляється різноманітною клінічною симптоматикою.

Класифікація

Гемолітико-уремічний синдром з етіології та клініки поділяється на два види:

• Типовий, взаємопов'язаний із діарейним синдромом - Д+,
• Атипова, не пов'язана з діареєю - Д-.

Діарейні форми виникають у дітей віком до 5 років, які проживають в ендемічних регіонах – Поволжі, Підмосков'ї. Атиповий ГУС розвивається у дітей шкільного віку та дорослих осіб.

ГУС може протікати у легкій чи тяжкій формі:

1. Легка форма буває двох типів. Тип А проявляється класичною тріадою: анемією, тромбоцитопенією та патологією нирок. Тип Б проявляється тією ж тріадою, а також судомами та гіпертонією.
2. Важка форма поділяється на два типи. Тип А проявляється тріадою симптомів та триває більше доби. Тип Б має аналогічні симптоми, до яких приєднуються судоми, анурія та виражена гіпертензія.

Етіологічна класифікація атипового ГКС:

• поствакцинальний,
• постінфекційний,
• спадковий,
• лікарський,
• ідіопатичний.

Етіологія

Типовий ГУС

патогенез бактеріальної діареї

Збудниками ГУС, пов'язаного з діареєю, є ентерогеморагічна кишкова паличка, шигела, стафілокок, а поодинокі випадки - сальмонели, кампилобактерії, клостридії.

Ешеріхія продукує шига-подібний веротоксин, який вражає клітини судин нирок у дітей віком до 3 років. Ендотеліоцити гинуть, виникає запалення, гемоліз еритроцитів, адгезія та агрегація тромбоцитів, розвивається ДВС-синдром. Мікроциркуляторні розлади призводять до гіпоксії внутрішніх органів. У хворих на фоні ГКІ відбувається запалення клубочків нирок, порушення фільтраційної функції, розвиток ішемії, утворення вогнищ некрозу, зниження працездатності нирок.

Гостра кишкова інфекція – хвороба брудних рук. Мікроби проникають в організм людини при контакті з інфікованими тваринами чи людьми. Зараження можливе при вживанні сирого молока, погано вимитих фруктів та овочів. Недостатньо ефективна теплова обробкам'яса також стає причиною кишкових розладів.

Атиповий ГУС

Існує кілька теорій виникнення атипового ГКС:

1. Інфекційна – збудниками патології є мікроби: пневмокок, вірус вітряної віспи, ВІЛ, грипу, Епштейна-Барра, Коксакі.
2. Лікарська – розвиток патології після прийому деяких медикаментів: антибіотиків, гормональних контрацептивів, цитостатиків.
3. Спадкова – виявлено сімейні випадки захворювання з аутосомно-домінантним та аутосомно-рецесивним типом спадкування.
4. Поствакцинальна – розвиток ГУС відбувається після введення живих вакцин.

аГУС розвивається в осіб:

• перенесли широке хірургічне втручання,
• мають ракові захворювання,
• страждають системними захворюваннями- склеродермією, гломерулонефритом,
• які мають в анамнезі злоякісну гіпертонію,
• вагітних жінок,
• ВІЛ-інфікованих,
• наркоманів.

Атиповий гемолітико-уремічний синдром (АГУС) є ускладненням основного захворювання, відрізняється від типової форми етіологією, клінікою, гістологічною та патоморфологічною картиною, несприятливим прогнозом та високим рівнем летальності. Патологія розвивається у 10% випадків.

Патогенез

Типовий ГУС

Патогенетичні ланки типового гемолітико-уремічного синдрому:

Бактеріальні токсини вражають клітини кишківника, що призводить до розвитку геморагічного коліту. У легенях виникає дистрес-синдром. Ниркова тканина дуже чутлива до дії бактеріальних токсинів. Порушення фільтраційної функції нирок призводить до накопичення продуктів обміну, розвитку уремії та інтоксикації організму. Мікроциркуляторні метаморфози у внутрішніх органах зумовлюють симптоматику ГКС.

Атиповий ГУС

Патогенетичні ланки атипового ГКС:

• гіперактивність та дисфункція системи компліменту,
• утворення імунних комплексів та їх відкладення на ендотелії судин,
• пошкодження ендотеліальних клітин та їх руйнування,
• ішемія тканин,
• Порушення роботи внутрішніх органів.

У здорових людейсистема компліменту руйнує патогенні біологічні агенти – бактерії та віруси. При гемолітико-уремічному синдромі підвищена імунна активність сприяє утворенню антитіл, які «атакують» власні клітини організму – ендотеліоцити та знищують здорові органи. Безперервна активація тромбоцитів призводить до тромбоутворення та збою в роботі уражених органів.

Симптоматика

Періоди гемолітико-уремічного синдрому – продрому, розпал, відновлення.

Продромальний період триває 2-7 діб і починається з появи неспецифічної симптоматики – нездужання, слабкості, катаральних явищ. Кишкові симптомипредставлені проявами гастроентероколіту: проносом з кров'ю, диспепсією, болем у животі. Респіраторні клінічні ознаки- риніт, біль та першіння у горлі, чхання, кашель.

У розпал хвороби загальний стан пацієнтів погіршується, підвищена збудливість, неспокій і судомна готовність змінюються млявістю, апатією. Хворі діти не кричать і не плачуть, вони реагують на зовнішні подразники. Виникають симптоми анемії, тромбоцитопенії та дисфункції нирок. В організмі розвивається зневоднення, порушується периферичний кровообіг. У третини пацієнтів розвивається позанирковий тромбоз.

• Шкіра стає блідою, склери іктеричні, повіки пастозними. У міру наростання гемолітичних процесів блідість шкіри змінюється жовтяничністю.
• Геморагічний синдром проявляється носовими кровотечами, петехіями або екхімозами на шкірі та слизовою оболонкою, крововиливом у склоподібне тіло або сітківку ока.
• Симптомами ниркового синдрому є олігурія чи анурія, гематурія, протеїнурія.
• Неврологічні порушення - пригнічення свідомості, що прогресує млявість, нервовий тик, ністагм, атаксія, судомний синдром, ступорозний стан, кома.
• Поразка серця та судин – прискорене серцебиття, приглушеність тонів, систолічний шум, екстрасистолія, ознаки кардіоміопатії, інфаркту міокарда, гіпертонії, дифузної васкулопатії, серцевої недостатності.
• Поразка бронхо-легеневої системи - задишка, жорстке дихання, хрипи.
• Симптоми ураження ШКТ - відрижка, печія, гіркота у роті, нудота, блювання, біль у животі, метеоризм, бурчання, нестійкий стілець, патологічні домішки у калі.

Якщо своєчасно розпочати патогенетичну терапію, то олігоанурічна стадія зміниться поліуричною. Організм хворого почне катастрофічно швидко втрачати воду та електроліти. Після розпалу захворювання настає наступна стадія – відновлення. Загальний стан хворих стабілізується, порушені функції поступово нормалізуються. У пацієнтів у крові збільшується вміст тромбоцитів, покращується сечовиділення, нормалізується рівень гемоглобіну та зменшується інтоксикація.

Середньотяжкий перебіг гемолітико-уремічного синдрому характеризується швидким прогресуванням ниркової дисфункції: наростанням інтоксикації, анурією, виникненням патологічних нирок, лихоманкою. У запущених випадках формується декомпенсація ниркової недостатності та летальний кінець.

Симптоми атипового ГУС аналогічні клінічним проявам його типової форми. Захворювання відрізняється бурхливим перебігом та розвитком серйозних ускладнень. Діагноз ставлять, якщо немає асоціації з діареєю і немає лабораторного підтвердження наявності шига-токсину в організмі.

Діагностика

Діагностика ГУС ґрунтується на скаргах хворих, даних огляду та результатах лабораторних випробувань.

1. У загальному аналізікрові хворих виявляють зниження рівня еритроцитів та тромбоцитів. Червоні кров'яні тільця фрагментуються і набувають спотвореної форми паличок або трикутників.
2. У біохімічному дослідженні крові визначають підвищений вміст сечовини, креатиніну, білірубіну, трансаміназ, калію, магнію, залишкового азоту, зниження білка, хлору та натрію. Таке співвідношення мікроелементів вказує на порушення водно-електролітного балансу та розвиток дегідратації в організмі.
3. У сечі визначають багато білка та еритроцитів.
4. В результаті мікробіологічного дослідження калу виявляють ентерогеморагічну кишкову паличку у значній кількості, у копрограмі – еритроцити.

Лікування

Лікування гемолітико-уремічного синдрому у дітей проводиться в умовах стаціонару. Хворим показаний постільний режим та дієтотерапія. Дітям призначають дієту, що дозволяє вживати лише грудне молокота молочнокислі суміші. Раціон розширюють поступово. Дорослим рекомендують дотримуватись дієти, що обмежує використання солі.

• Етіотропна терапія – протимікробна. Хворим проводять антибіотикотерапію за допомогою препаратів широкого спектрудії. В даний час широко використовують стафілококовий, сальмонельозний, клебсієльозний та інші бактеріофаги.
• Патогенетична терапія полягає у усуненні та попередженні процесів тромбоутворення. Хворим призначають антикоагулянти та антиагреганти – «Курантил», «Гепарин», а також препарати, що покращують мікроциркуляцію крові – «Трентал», «Кавінтон», «Пірацетам», «Вінпоцетин».
• Дезінтоксикаційна терапія – введення колоїдних та кристалоїдних розчинів.
• Антиоксидантна терапія вітаміном Е.
• Замісна терапія – переливання свіжозамороженої плазми, еритроцитарної маси.
• Під час олігоуричного періоду призначають сечогінні засоби - "Фуросемід", "Лазікс"; проводять плазмаферез, перитонеальний діаліз чи гемодіаліз.
• При тахікардії та гіпертензії – адреноблокатори: «Атенолол», «Бетапролол» та інгібітори АПФ: "Капотен", "Анапріл".
• При набряку легень – «Еуфілін», штучна вентиляціялегенів.

Гемолітико-уремічний синдром – важка патологія, що має серйозний прогноз.У маленьких дітей часто настає смертельний результат, у підлітків та дорослих осіб розвивається ниркова недостатність та знижується клубочкова фільтрація. Типовий ГУС протікає набагато легше за недіарейний синдром, який відрізняється частим рецидивуванням і високим рівнем смертності.

Профілактика типової форми ГУС полягає у виконанні деяких правил. Фахівці рекомендують:

1. дотримуватись правил особистої гігієни,
2. не купатися у сумнівних водоймах,
3. пити лише кип'ячену воду,
4. дотримуватися технології обробки та приготування м'ясних страв,
5. не вживати сире молоко,
6. добре мити овочі та фрукти,
7. уникати контакту з людьми, які страждають на гостру кишкову інфекцію.

Відео: презентація з гемолітико-уремічного синдрому

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є серйозною терапевтичною проблемою в педіатрії та дитячій нефрології, будучи однією з провідних причин гострої ниркової недостатності з потенційною трансформацією в термінальну хронічну ниркову недостатність у різні терміни від початку захворювання.

Незважаючи на те, що найбільш поширена типова форма ГКС з діарейною продромою, асоційована з токсином Шига (STEC), потрібне ретельне підтвердження інфекційної етіології, щоб вчасно виключити атиповий ГКС та ГУС, пов'язаний з пневмококовою інфекцією. Щодо STEC-ГУС рекомендується адекватна симптоматична терапіязі своєчасним підключенням діалізу за необхідності. Прогноз при цьому залежатиме від тривалості ануричного періоду та супутніх пошкоджень центральної нервової системи.

Відповідно до рекомендацій Ініціативи щодо покращення глобальних результатів захворювань нирок (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO) їхня сила вказана як рівні «1», «2» або «немає градації», якість доказової бази – як А, В, С, D.

Типовий гемолітико-уремічний синдром (ГУС)

• При розвитку гострої ниркової недостатності віком від 6 місяців до 3 років велика ймовірність ГУС як її причина.
• Аргументом на користь ГУС може бути анамнестична вказівка ​​на попередній епізод діареї з домішкою крові в стільці.
• Клінічними ознаками ГУС, крім симптомів гострої ниркової недостатності (олігурія, азотемія, гіпергідратація та ін.), є Кумбс-негативна гемолітична анемія з присутністю в мазку шизоцитів та тромбоцитопенії, що відображають активний процес тромботичної мікроангіопатії.
• В якості необхідного діагностичного тесту рекомендується дослідження Шига-токсину в стільці методом полімеразної ланцюгової реакції або визначення IgM-антитіл до ліпополісахариду Escherichia coli, що продукує Шигатоксин, що є основним етіологічним фактором ГКС (1A).
• При розвитку гострої ниркової недостатності з анурією, а також некоригованими гіпергідратацією, електролітними розладами та артеріальною гіпертензієюрекомендується негайна ініціація замісної ниркової терапії (перитонеальний діаліз, гемодіаліз, продовжена вено-венозна гемодіафільтрація) з урахуванням віку та стану гемодинаміки хворого (1B).
• Не рекомендується призначення антибіотиків на лікування діареї при ГУС з урахуванням можливого посилення циркуляції Шига-токсину з зруйнованих мікробних клітин (2B).
• Для корекції вираженої анемії із симптомами гіпоксемії рекомендуються трансфузії еритроцитарної маси (1A).
• За винятком вираженої кровотечі, не рекомендується введення тромбоцитарної маси, оскільки це може призвести до посилення утворення мікротромбів (2B).
• Діти, які перенесли ГУС, потребують тривалого спостереження з урахуванням ймовірності віддалених наслідків у вигляді формування хронічної хвороби нирок.

Атиповий гемолітико-уремічний синдром (АГУС).

• Відсутність попередньої діареї, негативний результат дослідження на Шига-токсин, сімейний і рецидивуючий характер захворювання, ознаки активації альтернативного шляху комплементу, мультиорганність ураження вимагають виключення аГУС - комплементопосредованной тромботичної мікроангіопатії (ТМА), найчастіше спричиненої мутаціями мутаціями.
• При підозрі на аГУС рекомендується дослідження активності фактора ADAMTS13 для виключення тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (1A).
• Диференціальну діагностику аГУС слід проводити з ТМА при системному червоному вовчаку, застосуванні ряду лікарських препаратівта метилмалонової ацидурії (1B).
• Рекомендується дослідження рівня антитіл до фактору Н комплементу (CFH) для виключення антитілоопосередкованої форми АГУС (1B).
• Як патогенетична терапія аГУС рекомендується застосування екулізумабу - моноклонального антитіла до С5 компоненту комплементу, що блокує дистальну частину альтернативного шляху його активації (1B).
• При виявленні високого рівня антитіл до фактору Н можливе використання імуносупресивної терапії ритуксімабом (2B).
• У разі неможливості негайного початку лікування екулізумабом рекомендується плазмотерапія у вигляді плазмообмінів або трансфузій свіжозамороженої плазми (2B).
• Для визначення тривалості терапії екулізумабом рекомендуються оцінка його ефекту протягом кількох місяців та проведення молекулярно-генетичного дослідження для виявлення мутацій генів системи комплементу: CFH, CFI, CFB, C3, THBD, MCP (2B).

Вступ

Гемолітико-уремічний синдром є однією з найчастіших причин розвитку гострої ниркової недостатності у дітей; характеризується тріадою симптомів: Кумбс-негативною гемолітичною анемією з наявністю фрагментованих еритроцитів (шизоцитів), тромбоцитопенією та гострою нирковою недостатністю.

Зазначені ознаки є складовими тромботичної мікроангіопатії – генералізованої оклюзії судин дрібного калібру тромбами, що виникли внаслідок ушкодження ендотелію. Внаслідок ураження ендотеліальних клітин відбувається механічне пошкодження еритроцитів, активація агрегації тромбоцитів з утворенням тромбів у мікроциркуляторному руслі, особливо у нирках.

У дітей раннього вікуу більшості випадків (90-95%) розвивається так званий типовий або постдіарейний ГУС (Д+ГУС), який вторинний по відношенню до інфекції Escherichia coli, що продукує так званий Шига-токсин (Shigatoxine - Stx, що продукує E. coli; STEC). Рідше інфекційними стимулами служать шигели та пневмококи. Інша форма ГУС, звана атипова, зустрічається набагато рідше (5-10% всіх випадків) і є результатом аномалії (частіше генетичної) білків, що регулюють процес активації комплементу.

Типовий постдіарейний гус

Д+ ГУС як наслідок STEC-інфекції є найчастішою формою ГУС у дітей. Відзначається переважно у віці до 3 років і рідко – до 6 міс. Частота становить ~2-3 випадки на 10 000 дітей віком до 3 років.

Патогенез

STEC-інфекція виявляється приблизно в 85% випадків Д+ ГУС за допомогою посіву випорожнень або ректального мазка в живильне середовище Мак-Конки (Mac Conkey) з сорбітолом. Найчастіше зустрічається серотипом є 0157:H7 (рідше O111, O103, 0121 та ін). Іншими варіантами діагностики STEC-інфекції є виявлення гена Шига-токсину в стільці методом полімеразної ланцюгової реакції, або, рідше, визначення IgM-антитіл до ліпополісахариду серогруп мікроорганізму, що найчастіше зустрічаються в сироватці крові.

Резервуаром інфекції є кишечник та фекалії великої рогатої худоби. Можливими переносниками можуть бути також вівці, кози, коні, олені, кішки, собаки, птахи та мухи. Людина заражається при вживанні напівсирої рубаної яловичини, непастеризованого некип'яченого молока, сиру, фруктів, соків, овочів, зараженої води з колодязя та водойм, а також при несправності водопроводу. Прямий контакт дітей з тваринами чи їх випорожненнями і від людини до людини є іншими серйозними джерелами зараження.

Д+ ГУС може бути спорадичним або, у разі зараження з одного джерела, маніфестувати з проміжком у кілька днів або тижнів у сибсов. Часто члени сім'ї мають STEC-діарею без розвитку ГКС.

Епідемії діареї чи геморагічного коліту внаслідок інфікування STEC з єдиного джерела, що охоплювали сотні людей, відзначені у різних країнах, частота ГУС серед них становила 10-20%.

Патогенетичний зв'язок між кишковою контамінацією STEC та ГУС не повністю зрозумілий. Мікроорганізм прикріплюється до ворсинок слизової оболонки товстої кишки та виділяє шига-токсин. Залишається незрозумілим, як Шига-токсин переміщається з кишечника до своєї мети - ендотеліальним клітинам судин. Транспортерами Шига-токсину можуть бути полінуклеарні нейтрофіли, моноцити або тромбоцити. Токсин прикріплюється до свого рецептора (глоботріаосилцераміду, Gb3) на судинних ендотеліальних клітинах нирок, центральної нервової системи (ЦНС) та інших органів.

Після зв'язування з Gb3 активна частина Шига-токсину проникає в клітину, пригнічуючи синтез білків, що, своєю чергою, призводить до смерті клітин ендотелію. Шигатоксин індукує також місцеву продукцію цитокінів, які запускають каскад запальних та прокоагуляційних подій.

клінічна картина

У продромальній фазі Д+ ГУС відзначаються діарея (у 90-95%), блювання (у 30-60%) та біль у животі. У 70% випадків через 1-2 дні від початку захворювання у стільці з'являється кров. Маніфестація ГУС починається загалом через 6 (2-14) днів. Блідість шкірних покривів, загальне нездужання, слабкість, летаргія, зміна поведінки, невелика жовтушність, зменшення кількості сечі після «кривавої» діареї повинні насторожити лікаря щодо ГКС.

ГУС починається раптово та характеризується типовою комбінацією ознак.

• Гемолітична анемія: рівень гемоглобіну, як правило,< 80 г/л, имеются шизоциты (2-10%); 70% пациентов нуждаются в трансфузии крови.
• Тромбоцитопенія (~ 50 000-70 000х10 * 9/л) не є достатньо вираженою, щоб викликати кровотечі без хірургічних втручань, хоча у деяких дітей з'являється шкірний геморагічний синдром.
• Лейкоцитоз більше 20,0х10 * 9/л у важких випадках ГКС є частою знахідкою.
• Гостра ниркова недостатність із підвищенням рівня сироваткового креатиніну та сечовини. Приблизно половина пацієнтів мають важку олігурію або анурію, 50-60% потребують гострого діалізу.

За наявності сечі постійно визначаються мікро-або макрогематурія та протеїнурія. Оскільки анурія діагностується із запізненням, у пацієнтів прогресує гіпергідратація, тому першими проявами ГКС можуть бути гіпонатріємія та гіперволемія з артеріальною гіпертензією. В інших випадках відзначається зневоднення через діарею та блювання. Рівень сироваткового калію, який спочатку може бути низьким через кишкові втрати, швидко підвищується. Часто відзначаються ацидоз, гіпокальціємія, гіперфосфатемія та гіперурикемія.

Екстраренальні прояви

• Поразка центральної нервової системи, яка є основною причиною смерті, відзначається ~ у 20% дітей: частими симптомами є фокальні або генералізовані судоми, стридор, порушення свідомості; можливі геміпарестезія або геміплегія, кіркова сліпота, кома, іноді децеребрація із залученням стовбура головного мозку.

Спочатку результати комп'ютерного чи магнітно-резонансного сканування можуть бути нормальними або виявляти ділянки зниженої густини. У разі обмеженого та оборотного ішемічного ураження можливе повне відновлення нервової системи. Дифузні або локалізовані в стовбурі мозку некротичні зміни можуть призвести до смерті або важких неврологічним наслідків.

• Серйозна поразка шлунково-кишковий тракт(~ у 10%): важкий геморагічний коліт з постійною меленою, біль, блювання, стан часткової непрохідності; рідше токсичний мегаколон, інвагінація, перфорація товстої кишки або виражений некроз, вторинний стеноз товстої кишки.

• Набряк підшлункової залози при ультразвуковому дослідженні у поєднанні з підвищенням рівня амілази та ліпази (~10% пацієнтів). Рідко розвивається некротизуючий панкреатит. Внаслідок некрозу острівцевих клітин можливий розвиток транзиторного або перманентного інсулінзалежного. цукрового діабету.

• Ураження печінки (у 40%): проявляється гепатомегалією, підвищенням рівня трансаміназ та має відносно доброякісний перебіг.

• Серцево-судинні ускладнення (за винятком серцевої недостатності внаслідок гіперволемії та гіпертензії) трапляються рідко (2%) і включають ішемію міокарда з серцевою недостатністю, аритмією, міокардитом або тампонадою серця.

Прогноз

Смертність у 2000-ті роки. (В основному в результаті ураження ЦНС) склала 1-5%.

У більшості випадків протягом< 1-2 нед исчезают гемолитическая анемия и тромбоцитопения, нормализуется диурез. Несмотря на это, в среднем в течение 4 мес катамнестического наблюдения ~10% детей достигают терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН). ХПН иногда развивается уже в острой стадии после транзиторного частичного улучшения функции почек. В дополнение у 25% детей отмечаются остаточные изменения почек: снижение клубочковой фильтрации (70-80 мл/1,73 м2 в мин), гипертензия или протеинурия.

До факторів ризику перманентного ураження нирок у гострій стадії відносяться необхідність у гемодіалізі більше 5 днів, тривалість олігоанурії більше 10 днів, кількість полінуклеарів > 20,0х10 е/л, ураження ЦНС, тяжкі кишкові ускладнення. У більшості пацієнтів цієї групи через 20-30 років розвивається термінальна ХНН.

Ведення дитини з Д+ГУС

Вкрай необхідне своєчасне підтвердження факту STEC-інфекції та визначення основних ознак тромботичної мікроангіопатії, показників азотемії, електролітів та основних вітальних параметрів. При розвитку олігурії слід передбачити можливість початку діалізу.

Корекція водно-електролітного обміну

Необхідний розрахунок рідини з її обмеженням при гіпергідратації і, навпаки, компенсацією втрат зі стільцем, блювотою та збереженим діурезом, оскільки дегідратація може посилити ішемічне пошкодження нирок та інших органів. Ознаками гіпергідратації можуть бути збільшення маси тіла, артеріальна гіпертензія, набряки, гіпонатріємія.

Спроби застосування високих доз фуросеміду (2-5 мг/кг) рідко дозволяють досягти ефекту, так само як і гіпотензивна терапія периферичними вазодилататорами, тому перевага надається діалізу, особливо при наявності вираженої гіперкаліємії та метаболічного ацидозу, корекція яких введенням розчинів бікарбонату та глюкози .

живлення

Харчування так само, як воду та електроліти, краще забезпечувати перорально, за необхідності – через шлунковий зонд. Кількість калорій та білка має становити 100% рекомендованої добової потреби. Необхідність у парентеральному харчуванні виникає у разі блювання діареї і симптомів коліту.

Переливання крові

Еритроцитарну масу вводять при рівні гемоглобіну нижче 70 г/л. З метою запобігання анти-HLA-імунізації трансфузію рекомендується проводити через спеціальні фільтри (затримуючі лейкоцити та тромбоцити). За відсутності серйозних кровотеч та показань до інвазивних заходів (встановлення центрального або перитонеального катетера, абдомінальні хірургічні втручання) немає потреби у введенні тромбоцитарної маси. Більше того, запровадження тромбоцитів може посилити процес тромбоутворення.

Діаліз

Необхідність діалізу визначається насамперед наявністю чи відсутністю олігурії. Діаліз (зазвичай перитонеальний за допомогою катетера Tenckhoff) бажано розпочати до розвитку ускладнень гострої ниркової недостатності.

Терапія ускладнень

Діти навіть з помірними неврологічними симптомами потребують пильного спостереження та частих досліджень, нерідко у відділенні інтенсивної терапії: погіршення може розвинутися стрімко.

Для забезпечення своєчасного оперативного втручанняпри перфорації/некрозі кишечнику або вторинному стенозі у веденні пацієнта повинен брати участь хірург. За наявності цукрового діабету потрібна інсулінотерапія. У дітей із кардіомегалією та серцевою недостатністю рекомендується ретельний моніторинг серцевої діяльності.

Специфічна терапія

Немає доведеного варіанта терапії, здатного вплинути протягом Д+ ГУС. Гепарин, тромболітики та антиагреганти, стероїди та свіжозаморожена плазма (СЗП) не мають суттєвого ефекту. У тяжких випадках, особливо при поразці ЦНС, проводять замінне переливання плазми (ЗПС). Метою є видалення факторів згортання, тромбоутворення та заміщення за допомогою СЗП потенційно корисних речовин, головним чином антитромбінів.

Трансплантація нирки

Ризик розвитку зворотного Д+ ГУС після трансплантації нирки відсутній. Необхідно обговорити можливість трансплантації від живого родинного донора. Циклоспорин не протипоказаний. На підставі аналізу перебігу захворювання повинен бути виключений атиповий ГКС, при необхідності шляхом молекулярно-генетичного дослідження.

Запобігання інфікуванню STEC та профілактики розвитку ГУС

Слід ознайомити батьків маленьких дітей із правилами запобігання контамінації STEC:

• рубана яловичина має бути добре просмажена до появи сірого кольоруна розрізі;
• діти до 3 років повинні вживати непастеризовані продукти (молоко, сир, фруктові соки);
• до приготування їжі, особливо після маніпуляцій із рубаною яловичиною, необхідно мити руки;
• діти, які торкалися великої рогатої худоби та інших тварин, повинні вимити руки і вмитися після цього, а також перед їжею;
• для запобігання контамінації м'яса кишковим вмістом необхідний контроль забою худоби. Важливим є належний нагляд та догляд за системою водопостачання;
• Антибіотики: численними дослідженнями показано, що антибіотикотерапія в період діареї збільшує ризик розвитку ГКС, можливо, через звільнення Шига-токсину внаслідок лізису бактерій. Проте цей ризик поки що не доведений. Необхідно також уточнити, чи варто призначати антибіотики, які не викликають бактеріальний лізис, такі як макроліди (азитроміцин), сибси пацієнтів із STEC-позитивним ГУС.

ГУС внаслідок інфекції Shigella dysenteriae тип 1

S.dysenteriae тип 1, що продукує Шига-токсин, є основною причиною ГКС в ендемічних регіонах, таких як Бангладеш або Африка. Цей тип ГУС протікає важче ніж STEC-ГУС. У 20% випадків відзначається бактеріємія, часто з розвитком септичного шоку та внутрішньосудинної коагуляції. Смертність коливається не більше 20-40%. У 40% розвивається хронічна ниркова недостатність, яка протягом декількох років досягає термінальної стадії. Раннє призначення антибіотиків (цефалоспорини 3-го покоління або хінолони) знижує ризик розвитку ГКС у дітей, інфікованих S. dysenteriae тип 1.

ГУС, вторинний по відношенню до Streptococcus pneumoniae

Виділяють особливу форму ГУС, яка розвивається безпосередньо після інфекції S. pneumoniae (пневмонія та/або емпієма та менінгіт), в основному у дітей віком до 2 років.

Механізм розвитку цієї форми ГУС особливий. Нейрамінідаза S. pneumoniae атакує N-ацетил-нейрамінову кислоту поверхні клітин, оголюючи при цьому холодовий T-антиген (криптантіген; Thomsen-Friedenreich antigen) - компонент клітинних мембран еритроцитів, тромбоцитів, ендотеліальних клітин клубочків. У людини є природні антитіла до Т-антигена, які призводять до аглютинації еритроцитів і запуску процесів, що призводять до розвитку ГУС. При пневмококовій інфекції позитивний тестна Т-активацію свідчить про підвищений ризик розвитку ГКС. Прямий тест Кумбса зазвичай також є позитивним. Смертність, переважно зумовлена ​​менінгітом, становить ~10%. Інші 10% пацієнтів швидко розвивають термінальну ниркову недостатність; 20% мають залишкові явища – порушення ниркової функції, гіпертензію.

Введення плазми та невідмитих еритроцитів протипоказане, оскільки вони містять анти-Т IgM-антитіла, які можуть спровокувати рецидив ГКС. Окремі роботи свідчать про ефективність ЗПС із наступним заміщенням альбуміном.

Атиповий гус

Загальновизнаного визначення АГУС немає. Одне з наявних говорить, що аГУС - це ГУС без супутньої хвороби. Під супутньою хворобоюрозуміють гемоколіт, викликаний STEC-інфекцією, пневмококову пневмонію, системний червоний вовчак, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, спадкові порушення обміну кобаламіну, патогенну дію ліків та інші патологічні стани, здатні викликати ТМА. У вужчому та традиційному розумінні аГУС - це ГУС, опосередкований дисфункцією системи регулювання комплементу з неконтрольованою активацією його альтернативного шляху.

Атиповий варіант становить 5-10% всіх випадків ГУС у дітей та в основному є наслідком порушення регуляції системи комплементу. Окремі рідкісні випадки у немовлят (метилмалонова ацидемія) – це результат спадкової аномалії внутрішньоклітинного метаболізму кобаламіну (вітамін B12). За даними різних досліджень, поширеність аГУС коливається від 1 до 7 випадків на 1000000 населення.

Патогенез

Система комплементу є основним чинником захисту мікроорганізмів. При нормальній регуляції активація комплементу специфічно спрямована поверхню мікроба, проте пригнічується лежить на поверхні клітин господаря. При активації комплементу утворюється конвертаза C3bBb, що призводить до перетворення C3 C3b.

В результаті відбувається відкладення C3b на поверхні мікробів (опсонізація) та формування мембраноатакуючого комплексу (МАК, або C5b9), що призводить до лізису мікробної клітини. На поверхні клітин господаря цей процес суворо контролюється білками-регуляторами, до яких відносяться комплементарний фактор H (CFH), фактор I (CFI) і CD46, або мембранний кофакторний протеїн, протеїн, що не циркулює, закріплений на поверхні клітин (MCP). Ці три фактори, діючи спільно, запобігають активації та депозиції C3b на клітинах.

Мутації цих білків призводять до втрати захисту від ендотеліальних клітин від пошкодження кінцевими продуктами активації альтернативного шляху комплементу. Іншими словами, порушується процес придушення надлишкової активності системи комплементу, що призводить до реалізації шкідливої ​​дії кінцевих продуктів його альтернативного шляху на клітини ендотелію з розвитком ТМА.

аГУС асоціюється з мутаціями CFH у 20-25% пацієнтів, MCP – 15% та CFI – 10%. Мутації фактора (CFB) зустрічаються вкрай рідко (1%), тоді як мутації C3 фракції комплементу - у 10% пацієнтів. Рідкісними є мутації гена тромбомодуліну (THBD). Приблизно 10% дітей мають поєднані мутації. На додаток 10% дітей мають набутий функціональний дефіцит CFH у зв'язку з наявністю анти-CFH антитіл. Лише 30% захворювань аГУС не знаходить належного пояснення з позицій молекулярної генетики.

Діагностика

Виходячи з визначення аГУС, для встановлення його діагнозу у дитини повинні бути виключені інші причини розвитку ТМА, насамперед Д+ ГУС (постдіарейний). У ряді випадків у дебюті аГУС також відзначається діарея, тому необхідно своєчасне виключення STEC-інфекції, так само як і інфекції S. pneumoniae.

Крім цього, слід виключити системний червоний вовчак, ВІЛ-інфекцію, інфекцію вірусом H1N1, що передує злоякісну гіпертонію, HELLP-синдром у породіль, прийом ліків (циклоспорин А), метилмалонову ацидурію як можливі причиниТМА.

Особливу увагу слід приділити виключенню тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП). Необхідне дослідження рівня фактора ADAMTS13, відповідального за інактивацію фактора Віллебранда у всіх хворих із картиною ТМА, виражений дефіцит якого (ADAMTS13< 5% нормы) приводит к определенной форме ТТП. Клинически ТТП и ГУС имеют много сходного. У детей ТТП чаще носит врожденный характер и ассоциируется с наследственным полным дефицитом ADAMTS13. Приобретенные формы в результате наличия анти-ADAMTS антител у детей встречаются исключительно редко. Для ТТП характерно превалирование неврологической симптоматики при умеренном нарушении функции почек.

Оскільки багато мутацій швидше призводять до порушення функції білків системи комплементу, ніж до зміни їх плазматичної концентрації, рівень CFH, CFI, C3 і CFB може залишатися нормальним навіть за наявності мутацій. А сам молекулярно-генетичний аналіз вимагає значного часу, і його результатів у гострої фазі захворювання майже неможливо. Водночас він вкрай бажаний у процесі спостереження за хворими для визначення стратегії їхньої довгострокової терапії.

Клінічні прояви

Дуже раніше початок (навіть у період новонародженості) характерний для аГУС, пов'язаного з мутаціями CFH та CFI (середній вік 6 та 2 міс, відповідно).

Навпаки, при мутації MCP захворювання завжди починається після 1 року життя. Варіанти аГУС із неідентифікованими мутаціями можуть розпочатися у будь-якому віці. Анти-CFH антитіла частіше відзначаються ближче до підліткового періоду.

Деякі інфекції (верхніх дихальних шляхів, лихоманка, гастроентерити) запускають перший епізод ГУС та рецидиви, незалежно від генетичного варіанту, у 2/3 пацієнтів Діарея провокує аГУС у 1/3 пацієнтів, що інколи ускладнює диференціацію з Д+ ГУС (типовим).

У 1/4 пацієнтів аГУС має сімейний характер (сибси, батьки, бабусі та дідусі мають захворювання). Необтяжений сімейний анамнез не відкидає можливості генетичної передачі захворювання. Лише половина носіїв мутації у ній протягом життя мають маніфестацію захворювання.

Прогноз

Загалом прогноз аГУС несприятливий. Смертність у гострій стадії становить 5-10%. Приблизно у 50% пацієнтів розвивається термінальна хронічна ниркова недостатність, частіше протягом 1 року від початку маніфестації. Екстраренальні прояви, частіше ураження ЦНС (судоми, кома, ішемічні вогнища при магнітно-резонансній томографії) відзначаються більш ніж у 20% пацієнтів.

Рецидиви аГУС спостерігаються при всіх варіантах, частіше у пацієнтів із мутацією MCP. Провокуючі інфекції при цій мутації супроводжуються гострим гемолізом, тромбоцитопенією та гострою нирковою недостатністю внаслідок гемоглобінурії. У більшості випадків функція нирок повністю відновлюється. Проміжок часу між рецидивами коливається іноді від кількох тижнів багато років.

Найбільш сприятливий прогноз відзначається при MCP, найбільш несприятливий – при CFH та поєднаних мутаціях. У французькому дослідженні смерть або термінальна ХНН у терміни менше 1 року від початку захворювання відзначені у 60% з мутацією CFH, у 37% з мутацією CFI, у 33% з мутацією С3, у 60% з комбінованими мутаціями, у 32% у групі з невідомою етіологією та 0% з мутацією MCP. У хворих з анти-CFH антитілами у разі раннього лікування плазмообміном захворювання має сприятливий перебіг.

Лікування

Плазма

Введення СЗП тривалий час залишалося першою лінією терапії. Проте її ефективність, за даними ретроспективних досліджень, не запобігає розвитку термінальної ХНН. СЗП є джерелом нормальних CFH, CFI, C3 та CFB, а також великої кількості інших функціональних білків. За допомогою плазмообміну видаляються мутантні CFH, CFI, C3, CFB та анти-CFH антитіла. Попереднє видалення плазми при ЗПП запобігає гіперволемії та ризику розвитку серцевої недостатності внаслідок введення великої кількості СЗП.

Плазмотерапія ефективна найбільше при мутаціях CFH. При мутаціях MCP її ефективність практично відсутня, так як білок, що кодується, експресується на клітинних мембранах, тобто в твердій фазі, а не в циркуляції.

Переважним є мембранний плазмаферез з об'ємом заміщення 50-60 мл кг маси тіла. Альтернативний варіант - інфузії СЗП обсягом 10-20 мл/кг.

Екулізумаб

Терапевтичний підхід до аГУС був радикально вдосконалений із відкриттям та впровадженням у клінічну практику екулізумабу – гуманізованого моноклонального антитіла до С5-фракції термінальної стадії каскаду комплементу. Препарат запобігає розщепленню С5, що веде до утворення прозапального С5а та протромботичного С5Ь-9 компонентів, тим самим усуваючи їхню патогенну дію. На даний момент опубліковано результати лікування екулізумабом понад 189 пацієнтів з АГУС; препарат схвалений у багатьох країнах, зокрема у Росії.

Додаткове введення препарату рекомендується при одночасному застосуванні плазмаферезу, оскільки останній видаляє частину препарату з циркуляції. З урахуванням поодиноких повідомлень про ризик розвитку менінгококового менінгіту на фоні застосування екулізумабу рекомендується попередня вакцинація та/або профілактичне застосування антибіотиків.

В опублікованих результатах контрольованих досліджень продемонстровано швидку ліквідацію активності гемолізу (в середньому за 7-14 днів) та ознак активної ТМА у 88% хворих з гематологічною ремісією протягом усього курсу лікування у більшості пацієнтів. Відзначено підвищення швидкості клубочкової фільтрації в середньому на 32 мл/1,73 м2 за хв від вихідного з найбільшою виразністю при ранньому початку лікування. У дітей підвищення швидкості клубочкової фільтрації було більш вираженим (64 мл/1,73 м2 за хв). У ряді випадків спостерігали повільне покращення ниркової функції (протягом 2 років). Більшість пацієнтів позбулися потреби у діалізі.

При порівнянні груп хворих, які отримували і не отримували екулізумаб, відзначена достовірна різниця в кількісному відношенні досягли термінальної стадії хронічної ниркової недостатності до 1 року спостереження (25 і 63%, відповідно).

При патогенетичній обґрунтованості довічної терапії у носіїв мутацій генів системи комплементу тривалість терапії екулізумабом залишається дискутабельною. У поодинокому повідомленні про відміну екулізумабу у 10 дорослих хворих у трьох відзначені рецидиви ТМА з прогресуючим зниженням ниркової функції.

Підтримуюча терапія

При варіантах аГУС, опосередкованих антитілами до CFH, крім терапії екулізумабом, ефективність якої підтверджена, можливе використання імуносупресивної терапії. Описано позитивні результати щодо гематологічних змін та показників функції нирок на фоні застосування пульсових введень циклофосфаміду у дозі 0,5 г/1,73 м2, кортикостероїдів та ритуксимабу. Позитивна клінічна динаміка супроводжувалася зниженням титру антитіл до CFH. Для підтримуючої терапії поряд із кортикостероїдами застосовувався мікофенолат мофетил.

Профілактика інфекцій

Більшість епізодів аГУС запускаються за допомогою інфекцій, що зумовлює необхідність ерадикації хронічних вогнищ аденоїдної, тонзилярної та зубної інфекції. В окремих хворих рецидиви відмічені після вакцинації. Проте користь імунізації істотно переважає ризик. Ми рекомендуємо проведення всіх вакцинацій, включаючи протигрипозну.

Трансплантація нирки при aГУС

Серед дітей із потребою в трансплантації нирки, що виникла у результаті перенесеного ГУС, частка хворих на атиповим варіантомможе досягати половини. Ризик повернення аГУС відразу після трансплантації надзвичайно високий у пацієнтів із мутаціями CFH (~80%), CFI та С3 (> 50%). Трансплантація проведена лише 3 пацієнтам із мутацією CFB: усі втратили нирки внаслідок зворотного аГУС.

Оскільки трансплантована нирка не містить мутованого MCP-білка, ймовірність повернення АГУС за цих мутацій дуже мала. Більшість хворих при поверненні АГУС втрачають нирки менш як через 1 рік. Іншою причиною втрати нирки у дітей є тромбоз.

Лише у поодиноких пацієнтів вдалося запобігти зворотному аГУС шляхом проведення сеансів ЗПС до операції та у посттрансплантаційному періоді. Більш оптимістичні перспективи пов'язані з використанням екулізумабу в до- та післяопераційному періодітрансплантації. Є повідомлення про 13 пацієнтів із втратою попереднього трансплантату, у яких введення екулізумабу за кілька годин до пересадки та протягом 24 годин після неї з поступовим переходом на стандартний режим лікування сприяло запобіганню відторгнення та повернення ТМА.

Оскільки CFH, як і CFI, CFB і C3, синтезуються в печінці, комбіновану трансплантацію печінки і нирки або ізольовану трансплантацію печінки у разі збереження функції нирок можна як варіант терапії. Однак попередні результати показали, що даний методпоступається ефективності застосування екулізумабу.

Висновок

Гемолітико-уремічний синдром є серйозною терапевтичною проблемою в педіатрії та дитячій нефрології, будучи однією з провідних причин гострої ниркової недостатності з потенційною трансформацією в термінальну хронічну ниркову недостатність у різні терміни від початку захворювання.

Незважаючи на те, що найбільш поширена STEC-асоційована форма ГУС з типовою діарейною продромою, потрібне ретельне підтвердження інфекційної етіології для того, щоб максимально ранні термінивиключити атиповий ГУС та ГУС, пов'язаний з пневмококовою інфекцією.

Щодо STEC-ГУС (типового) рекомендується адекватна симптоматична терапія зі своєчасним підключенням діалізу за необхідності. Прогноз при цьому в основному залежить від тривалості ануричного періоду та супутніх ушкоджень ЦНС.

Атипова ГУС найчастіше має в основі генні мутації, що призводять до дисфункції каскаду комплементу з неконтрольованою активацією альтернативного шляху. При загальному несприятливому прогнозі цієї схильної до рецидиву форми перспективним є лікування екулізумабом, що блокує термінальні компоненти каскаду комплементу.

О.М. Цигін, Т.В. Вашуріна, Т.В. Маргієва, П.В. Ананьїн,

А.М. Мазо, А.А. Пушков, К.В. Савостьянов

>> Сергій Байко, доцент 1-ї кафедри дитячих хвороб БДМУ, кандидат мед. наук.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) – найчастіша причина гострої ниркової недостатності (ГНН) у дітей раннього віку. Щорічно до Республіканського центру дитячої нефрології та ниркової замісної терапії надходить від 20 до 30 пацієнтів з такою патологією, 75% з них потребують замісної ниркової терапії (ЗПТ).

ГУС - клініко-лабораторний симптомокомплекс, що включає мікроангіопатичну гемолітичну анемію, тромбоцитопенію та гостре ниркове ушкодження(ОПП).

Пусковим фактором розвитку захворювання найчастіше служить Escherichia coli, що продукує шигаподібний токсин (Stx), типовий прояв захворювання – діарея (ГУС Д+), часто кров'янистого характеру. У 10-15% випадків ГУС може протікати без діареї (ГУС Д-). ГНН спостерігається в 55-70% випадків. Джерела зараження людини шигатоксин-продукуючими E. coli (STEC) - молоко, м'ясо, вода; також небезпечні контакти з інфікованими тваринами, людьми та їх виділеннями.

ГУС відноситься до тромботичних мікроангіопатій, що характеризується тромбозом судин нирок. Сучасна класифікація (див. табл. 1) виключає поняття ГУС Д+ та Д-, а містить варіанти залежно від причини захворювання: типовий (тГУС), атиповий (аГУС), викликаний Streptococcus pneumoniae (SPA-ГУС).

При вступі дитини до стаціонару і до виявлення етіологічної причини ГУС можна користуватися термінами ГУС Д+ та Д-. Однак у подальшому потрібно уточнення варіанта ГУС: STEC-ГУС, SPA-ГУС тощо.

Найчастіша форма серед усіх варіантів ГУС (90-95% випадків) - тГУС, він асоційований з діареєю та шигатоксином ентерогеморагічних штамів E. сoli (STEC-ГУС), рідше - із Shigella dysenteriae I типу.

ГУС, не асоційований з діареєю та шигатоксином, включає гетерогенну групу пацієнтів, у яких етіологічне значення інфекції, викликаної бактеріями, що утворюють шигатоксин та шигаподібні токсини, виключено. Поділяється на варіанти:

• SPA-ГУС - викликається Streptococcus pneumoniae, що продукує нейрамінідазу;
• атиповий ГУС - обумовлений генетичними дефектами білків системи комплементу (фактора H (CFH), I (CFI), B (СFB), мембранного кофакторного протеїну (MCP), тромбомодуліну (THBD), фракції C3 комплементу) або наявністю антитіл до них (до фактору H (CFHR 1/3));
• вторинний ГУС - може супроводжувати системний червоний вовчак, склеродермію, антифосфоліпідний синдром; розвиватися при прийомі протипухлинних, антитромбоцитарних лексиків, імунодепресантів;
• кобаламін С дефіцитний ГУС (метилмалонова ацидурія).

Клінічна класифікація ГУС заснована на визначенні тяжкості захворювання:

легкий ступінь - тріада симптомів (анемія, тромбоцитопенія, ОПП) без порушень швидкості сечовиділення;

• середній ступінь - та ж тріада, ускладнена судомним синдромом та (або) артеріальною гіпертензією, без порушень швидкості сечовиділення;
• важкий ступінь - тріада у поєднанні з оліго-анурією (або без неї), коли необхідна діалізна терапія; тріада на фоні олігоанурії з артеріальною гіпертензією та (або) судомним синдромом, що вимагає проведення діалізу.

Маніфестація типового ГУС відзначається переважно у віці від 6 місяців до 5 років. При атиповому має місце ранній початок(можливо навіть у період новонародженості), пов'язане з мутаціями генів CFH та CFI (середній вік першого прояву – 6 місяців та 2 місяці відповідно). При мутації гена, що кодує MCP, ГУС завжди дебютує після року.

У країнах Північної Америки та Західної Європи STEC-ГУС у 50-70% випадків – наслідок інфекції E. coli, серотип О157: Н7.

Має унікальну біохімічну властивість (відсутність ферментації сор-бітолу), що дозволяє легко відрізняти його від інших фекальних E. coli. Багато інших серотипи E. coli (О111: Н8; О103: Н2; О121; О145; O104: H4; О26 і О113) також викликають STEC-ГУС. У державах Азії та Африки основною причиною ГУС є Shigella dysenteriae, серотип I.

За останні 10 років у Білорусі не наголошувалося на випадках ГУС, викликаних Shigella dysenteriae, серотип I.

Після контакту з ентерогеморагічної E. coli у 38-61% пацієнтів розвивається геморагічний коліт і лише 10-15% інфікованих хворіють на ГУС. Загальна захворюваність STEC-ГУС у країнах Європи різна: 1,71 випадку на рік на 100 000 дітей віком до 5 років та 0,71 – молодше 15 років у Німеччині; 2 та 0,7 відповідно в Нідерландах; 4,3 та 1,8 у Бельгії; 0,75 та 0,28 в Італії.

Захворюваність на ГУС у Білорусі — одна з найвищих у Європі: у середньому 4 випадки (від 2,7 до 5,3) на 100 000 дитячого населення віком до 5 років і 1,5 (1-2) молодше 15 років. Найбільшу кількість хворих реєструють у Вітебській, Гродненській областях та Мінську; найменше - у Брестській та Гомельській. Пік відзначається у теплу пору року (травень – серпень).

КЛІНІЧНА КАРТИНА

STEC-ГУС характеризується наявністю продромального періоду як діареї. Середній проміжок часу між інфікуванням E. coli та виникненням захворювання – три доби (від однієї до восьми). Починається, як правило, болями в животі і некров'янистою діареєю. Протягом 1-2 днів у 45-60% випадків стілець стає кров'яним. Блювота спостерігається у 30-60% випадків, лихоманка у 30%, у крові визначається лейкоцитоз. Рентгенологічне дослідження з барієвою клізмою дозволяє побачити картину «відбитків пальців», що вказує на набряк та крововилив у підслизовий шар, особливо в області висхідної та поперечної ободової кишки. Артеріальна гіпертензія в гострому періоді ГКС (зустрічається в 72% випадків) пов'язана з гіпергідратацією та активацією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, відрізняється завзятим перебігом і погано піддається терапії.

Фактори підвищеного ризику розвитку ГКС після інфекції, спричиненої E. Coli: кров'яна діарея, лихоманка, блювання, лейкоцитоз, а також крайні вікові групи, жіноча стать, використання антибіотиків, що пригнічують моторику кишечника. STEC-ГУС не відноситься до доброякісних захворювань - у 50-75% пацієнтів розвивається олігоанурія, потрібний діаліз, у 95% випадків переливається еритроцитарна маса, а у 25% відзначається ураження нервової системи, включаючи інсульт, судоми та кому. Оскільки діаліз доступний і є центри інтенсивної терапії, смертність серед немовлят і дітей молодшого віку знизилася. Однак до 5% пацієнтів помирають у гострій фазі ГКС.

У Білорусі за останнє десятиліття летальність від STEC-ГУС суттєво поменшала: з 29,1 (1994-2003) до 2,3% (2005-2014). ГУС, що запускається S. dysenteriae, майже завжди ускладнюється бактеріємією і септичним шоком, системним внутрішньосудинним зсіданням крові та гострим некрозом кортикального шару нирок У таких ситуаціях летальність висока (до 30%).

З інфекцією, що викликається Streptococcus pneumoniae, пов'язано 40% випадків ГУС, не асоційованого з шигатоксином, та 4,7% всіх епізодів ГУС у дітей у США. Нейрамінідаза, утворена бактеріями S. pneumoniae, видаляючи сіалові кислоти з клітинних мембран, оголює антиген Томсена — Фріденрайха, піддаючи його впливу циркулюючих імуноглобулінів M. Подальше зв'язування останніх з цим новим антигеном на тромбоцитах і енд я. Захворювання зазвичай протікає тяжко, супроводжується респіраторним дистрес-синдромом, неврологічними порушеннями та комою; летальність сягає 50%.

З лексредств найчастіше викликають вторинний ГУС протипухлинні (мітоміцин, цисплатин, блеоміцин і гемцитабін), імунотерапевтичні (циклоспорин, такролімус, ОКТ3, хінідин) та антитромбоцитарні (тиклопідин та клопідогрел). Ризик розвитку ГУС після використання мітоміцину становить 2-10%. Початок захворювання відстрочений, через рік після старту терапії. Прогноз несприятливий, смертність протягом 4 місяців сягає 75%.

У літературі описано випадки посттрансплантаційного ГУС. Можлива його поява у пацієнтів, які раніше не переносили це захворювання (de novo) або у яких він був первинною причиною термінальної ниркової недостатності (рецидивуючий посттрансплантаційний ГУС). Запустити посттрансплантаційний ГУС, що виник de novo, можуть інгібітори кальциневрину або відторгнення гуморального типу (С4b позитивне). Ця форма ГУС після пересадки нирки виникає у 5-15% пацієнтів, які отримують циклоспорин А, і приблизно у 1%, що вживають такролімус.

ГУС на фоні вагітності іноді розвивається як ускладнення прееклампсії. У деяких варіант життєзагрозливий, що супроводжується тяжкою тромбоцитопенією, мікроангіопатичною гемолітичною анемією, нирковою недостатністю та ураженням печінки (HELLP-синдром). У таких ситуаціях показано екстрене розродження — за ним слідує повна ремісія.

Післяпологовий ГУС переважно проявляється протягом 3 місяців після пологів. Результат зазвичай несприятливий, смертність становить 50-60%.

Для атипового ГУС, обумовленого генетичними дефектами білків системи комплементу, характерна тріада основних ознак, що супроводжується хвилеподібним та рецидивуючим перебігом. Ця форма може бути спорадичною або сімейною (захворювання відзначається більш ніж у одного члена сім'ї та вплив Stx виключено). Прогноз при аГУС несприятливий: 50% випадків протікає з недостатнім розвитком термінальної ниркової недостатності або незворотного пошкодження головного мозку, летальність в гострій фазі досягає 25%.

ЛАБОРАТОРНА ДІАГНОСТИКА ТА КРИТЕРІЇ Мікроангіопатичний гемоліз при ГУС характеризується:

• зниженням рівнів гемоглобіну та гаптоглобіну;
• підвищенням лактатдегідрогенази (ЛДГ), вільного гемоглобіну плазми та білірубіну (переважно непрямого), ретикулоцитів;
• появою шизоцитозу в периферичній крові (понад 1%),
• негативною реакцією Кумбса (відсутність антиеритроцитарних антитіл)

Тромбоцитопенія діагностується при кількості тромбоцитів периферичної крові менше 150109/л. Зниження рівня тромбоцитів більш ніж на 25% від вихідного (навіть у межах вікової норми) свідчить про підвищене їх споживання та відображає розвиток ГКС.

Рівень сироваткового креатиніну, розрахункова швидкість клубочкової фільтрації дозволяють визначити стадію ОПП (див. табл. 2).

* Для обчислення розрахункової швидкості клубочкової фільтрації використовується формула Шварца.

** За відсутності вихідних рівнів креатиніну для оцінки його підвищення можна використовувати верхню межу норми для відповідного віку дитини.

*** У дітей до 1 року олігурія визначається при зниженні швидкості сечовиділення менше 1 мл/кг/год.

Для виявлення переходу преренального ОПП у ренальну або першу стадію в другу визначають рівні нейтрофільного желатиназ-асоційованого ліпокаліну (NGAL) у крові та (або) сечі. Ступінь підвищення NGAL відбиває тяжкість ОПП.

Ранній маркер зниження швидкості клубочкової фільтрації – цистатин С у крові.

Діагноз «STEC-ГУС» підтверджується виділенням E. coli у культурах калу дитини (для діагностики E. coli O157 використовується середовище із сор-бітолом). Антигени E. coli O157 і шигатоксину виявляються методом полімеразної ланцюгової реакції у зразках випорожнень.

Для підтвердження інфекційної природиГУС застосовують серологічні тести на антитіла до шигатоксину або ліпополісахаридів ентерогеморагічних штамів E. coli. Рання діагностика передбачає використання експрес-тестів виявлення антигенів E. coli O157:H7 і шигатоксина в стільці.

Для виключення сепсису визначають С-реактивний білок, прокальцітонін, пресепсин крові.

Всім пацієнтам необхідно дослідити С3- та С4-фракції комплементу крові для оцінки виразності та шляхів його активації, а в деяких випадках – для підтвердження атипового перебігу ГКС.

Якщо дитина при ГУС не має діареї в продромальному періоді, насамперед слід виключити розвиток SPA-ГУС.

Враховуються наявні або раніше перенесені захворювання, які найчастіше викликаються

S. pneumoniae: пневмонія, отит, менінгіт. Для виявлення збудника проводяться культуральні дослідження крові, ліквору та (або) експрес-діа-гностика антигенів S. pneumoniae у сечі.

У пацієнтів із ГУС, які мають неврологічну симптоматику (судомний синдром, пригнічення свідомості, кома), для виключення тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) оцінюється активність металопротеїнази крові, що розщеплює мультимер фактора фон Віллебранда (ADAMTS-13). Для ТТП характерні неврологічна симптоматика, низькі рівні тромбоцитів (30х109/л), відсутність або помірна азотемія (креатинін крові не більше 150-200 мкмоль/л), пропасниця, зниження активності ADAMTS-13 менше 10% (до проведення плазмотерапії).

Розвиток симптомокомплексу ГУС у немовляти до 6 місяців вимагає виключення метилмалонової ацидурії. При підозрі на цю патологію проводиться аналіз рівнів амінокислот – ізолейцину, валіну, метіоніну та треоніну; визначається вміст ацилкарнітинів та гомоцистеїну в крові пацієнта, нирковій екскреції гомоцистеїну та органічних кислот - метилмалонової, 3-гідроксипропіонової, 3-гідрокси-n-валеріанової, метиллімонної, пропіонілгліцину. Молекулярно-генетичне дослідження підтверджує діагноз, якщо виявляються мутації у генах MUT, MMAA, MMAВ, ММАСНС, ММАDHC, MCEE.

Перелік діагностичних процедур для встановлення діагнозу «ГУС» включає основні маніпуляції, яких у більшості випадків достатньо для верифікації діагнозу, і додаткові, необхідні при рідкісних варіантах захворювання та ускладненнях.

Основні дослідження:

• загальний аналіз крові (кількість тромбоцитів, лейкоцитарна формула, ШОЕ – при можливості з підрахунком відсотка шизоцитів);
• кислотно-основний стан;
• біохімічне дослідження крові (визначаються рівні загального білка, альбуміну, креатиніну, сечовини, аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, ЛДГ, білірубіну загального та прямого, глюкози, калію, натрію, хлору, кальцію, С-реактивного білка);
• загальний аналіз сечі (за її наявності);
• коагулограма;
• визначення групи крові (за системами АВ0) та резус-фактора;
• пряма проба Кумбса (рівень антиеритроцитарних антитіл);
• дослідження калу експрес-методами для виявлення шигатоксину (першого та другого типу) та антигенів E. coli O157 та (або) виділення культур шигатоксину, що містять E. coli, на спеціальних середовищах (з сорбітолом для E. coli O157:H7) або виявлення їх ДНК у зразках стільця;
• аналіз калу на патогенну кишкову флору;
• УЗД нирок та сечового міхура.

• при біохімічному аналізі – дослідження цистатину С, гаптоглобіну, прокальцитоніну, пресепсину;
• для коагулограми - Виявлення рівнів розчинних фібрин-мономерних комплексів, D-димерів;
• визначення білків системи комплементу крові - С3 та С4;
• дослідження рівнів факторів H, I, MCP (CD46) у крові;
• обчислення рівнів гомоцистеїну крові, метилмалонової кислоти (крові та сечі) ± молекулярно-генетичне дослідження для виявлення мутацій у гені MMACHC;
• контроль рівнів NGAL у крові та сечі;
• тест на вагітність (слід робити всім дівчаткам-підліткам з клінікою ГУС або ТТП);
• визначення активності ADAMTS-13 та антитіл до ADAMTS-13 у крові;
• пошук антитіл до шигатоксину та (або) ліпополісахаридів STEC у сироватці крові через 7-14 днів від початку діареї (повторно - через 7-10 днів);
• визначення аутоантитіл до фактору H у крові;
• молекулярно-генетичне дослідження для виявлення мутацій генів, що кодують білки системи комплементу;
• УЗД нирок з оцінкою ниркового кровотоку та стану сечового міхура.

Показники, що дозволяють проводити диференційну діагностику, Перелічені в таблиці 3.

Запорука успішного ведення дітей із ГУС – рання діагностика захворювання та своєчасний початок підтримуючого лікування.

Лікування

Немає терапії тГУС з доведеною ефективністю. Під час гострої фази потрібна виключно підтримуюча. Комплекс лікувальних заходіввключає етіотропну, посиндромну, патогенетичну та замісну ниркову терапію.

Запорука успішного ведення дітей із ГУС – рання діагностика захворювання та своєчасний початок підтримуючого лікування. Воно симптоматичне, спрямоване на запобігання ускладненням з боку шлунково-кишкового тракту (виражений больовий синдром, коліт), системи крові та гемостазу (анемія, тромбоцитопенія, ризик кровотеч), судинної системи(гіперволемія, артеріальна гіпертензія, підвищення судинної проникності/набряки) та ренальної (порушення водно-електролітного балансу та кислотно-основної рівноваги, інтоксикація продуктами азотистого обміну). Належну увагу необхідно приділяти й іншим органам, харчування, психологічної підтримки дитини.

Діти з ГУС без зниження діурезу можуть спостерігатися у нефрологічному чи педіатричному відділенні. При падінні швидкості сечовиділення до олігоанурії - у відділенні інтенсивної терапії та реанімації.

Інфузійна терапія (переважно фізіологічний розчин) при підтвердженій STEC-інфекції протягом перших 4 днів від початку діареї знижує ризик розвитку олігоанурії, але не самого ГКС. Інфузійна терапія продовжується і надалі для підтримки стану еуволемії. Водний баланс слід ретельно моніторувати: вимірювати вагу 1-2 рази на день, контролювати надходження та виведення рідини з організму кожні 6-12 годин, частоту серцевих скорочень та АТ кожні 1-3 години. Перевантаження рідиною у критичних пацієнтів є незалежним фактором ризику смерті.

Біль у животі часто супроводжує ГУС Д+, особливо якщо протікає з колітом. Бажано уникати призначення антиперистальтичних та нестероїдних протизапальних засобів – ацетамінофену (парацетамолу). У всіх випадках гострого животапри ГУД необхідно виключати хірургічну патологію.

Показання до переливання еритроцитарної маси або відмитих еритроцитів — гемоглобін до 70 г/л або більше, але з клінічними проявами анемії (тахікардії, ортостатичної гіпотензії, серцевої застійної недостатності та ін.) або при швидкому зниженні гематокриту. Тромбоцитарна маса вливається при кровотечі, що триває. Інші показання до переливання тромбоконцентрату є суперечливими. Більшість авторів уникають призначення таких трансфузій, припускаючи, що вони посилюють агрегацію та тромбоутворення, тим самим погіршуючи перебіг захворювання. Для профілактики кровотеч застосовують інфузії тромбоцитів при зниженні їхнього рівня в крові менше 20109/л або перед хірургічним втручанням. В даний час немає переваги переливань свіжозамороженої плазми в порівнянні з підтримуючою терапією при STEC-ГУС, проте без неї не обійтися при пізньому вступі до стаціонару дитини з розвитком уремічної коагулопатії або поліорганної недостатності з ДВС-синдромом.

Плазма дорослої людини протипоказана пацієнтам з ГУС, викликаним S. pneumoniae, оскільки плазма містить антитіла проти антигену Томсена - Фріденрайха, здатні обтяжити перебіг хвороби.

За даними Кокранівського огляду, не виявлено переваг призначення при ГКС глюкокортикостероїдів, гепарину, дофаміну в ниркових дозах — ці лексики виключені з протоколів лікування ГУС.

Повної згоди щодо того, чи треба застосовувати антибіотики у боротьбі з інфекцією, викликаною STEC, досі немає. Wong та співавтори показали, що на стадії гастроінтестинальної інфекції STEC антибіотикотерапія підвищує (приблизно у 17 разів) ризик розвитку ГКС. І зробили висновок: пошкодження мембрани бактерій, що індукується антибіотиком, може сприяти гострому виділеннютоксину у великих кількостях. За даними міжнародних протоколів лікування гострих кишкових інфекцій, показання до призначення антибактеріальної терапії – інвазивні діареї (гемколіт та ін.). При розвитку ГКС практично всім пацієнтам потрібні антибіотики для лікування та профілактики ускладнень.

Більшість дітей із ГУС має артеріальну гіпертензію. різного ступенятяжкості - потрібна корекція.

Показання для початку замісної ниркової терапії у дітей з ГКС такі ж, як за інших варіантів гострої ниркової недостатності (ГНН). Абсолютні - анурія протягом 12-24 годин, олігурія більше доби.

У дітей з ГНН та адекватним діурезом на першому плані такі показання до ЗПТ:

1) розвиток життєзагрозних станів, що не піддаються консервативної терапії:
гіпергідратація з набряком легень, головного мозку та резистентна до введення фуросеміду;
гіперкаліємія (>6,0 ммоль/л з ЕКГ-ознаками);
уремічна енцефалопатія;
злоякісна артеріальна гіпертензія;

2) метаболічні розлади, що не усуваються консервативною терапією:
важкий метаболічний ацидоз(рН<7,2; ВЕ<-10);
гіпо-і гіпернатріємія (<120 ммоль/л и >160 ммоль/л);
рівень сечовини >40 ммоль/л (у новонароджених >30 ммоль/л);
підвищення креатиніну крові в 3 рази вище від вихідного рівня (верхньої межі вікової норми) або більше 353,6 мкмоль/л.

У прогнозі життя та ниркової виживання пацієнта головне — ранній діаліз: існує пряма залежність між терміном його початку та результатом. Більшість центрів найчастіший метод ЗПТ в дітей із ГУС — перитонеальний діаліз.

Коротко про терапію ГУС - у таблиці 4.

Випадки із практики

Пацієнт К., 2 роки. Захворювання почалося з діареї: перший день - до 10 разів, другий - до 20. Стілець мізерний, зі слизом, сильні болів животі. Одноразове блювання, температура не підвищувалася. Мати давала дитині стопдіар (ніфуроксазид) по 1 год. 4 десь у день.

Госпіталізовано до районної лікарні.

Загальний аналіз крові: гемоглобін 100 г/л, лейкоцити 13,6109/л, зсув лейкоцитарної формули вліво, тромбоцити 48109/л. Біохімічний аналіз крові: креатинін 144 мкмоль/л, сечовина 11,8 ммоль/л. Загальний аналіз сечі: білок 3,8 г/л, глюкози, еритроцити 15-20/1.

Провели інфузійну терапію, призначили етамзілат натрію, метоклопрамід, цефотаксим, ентерожерміну, стопдіар. Частота випорожнень зменшилася до 5 разів на день, блювота не повторювалася, температура в нормі.

Мама помітила, що памперс дитини з ночі сухий, хлопчик став млявим, до обіду температура підвищилася до субфебрильної і в стільці з'явилися прожилки крові. Враховуючи розвиток олігоанурії, а також наростання рівнів сечовини та креатиніну на тлі збереження анемії та тромбоцитопенії, дитину з діагнозом «ГУС Д+, ГНН, олігоанурічна стадія» переведено до дитячого діалізного центру.

Стан на час вступу важкий. В свідомості. Шкірні покриви бліді, чисті, легка пастозність повік. АТ 132/86. Стілець 1 раз, рідкий без патологічних домішок. При катетеризації сечового міхура катетером Фолея 8F сечі не отримано.

Гемоглобін 70 г/л, лейкоцити 18109/л, зсув лейкоцитарної формули вліво, тромбоцити 69109/л, анізоцитоз 2+, пойкілоцитоз 2+, гіпохромія 2+, тяжкий метаболічний ацидаль, загальний білок г/л, креатинін 333,6 мкмоль/л, сечовина 23,6 ммоль/л. Підвищення АлАТ — у 1,8 раза, АсАТ — у 2 рази, лактатдегідрогенази — у 5 разів вище за верхню межу норми. Електроліти в нормі, С-реактивний білок 24 мг/л, у коагулограмі збільшений рівень розчинних фібрин-мономерних комплексів у 3,4 рази. Тест на антиеритроцитарні антитіла (пряма проба Кумбса) негативний. Знижено рівень С3-фракції комплементу - 0,56 г/л (норма 0,9-1,8 г/л) при нормальному рівні С4 - 0,18 г/л (0,1-0,4 г/л).

Експрес-тест калу на веротоксин першого та другого типів позитивний, антиген E. coli О157:H7 — негативний.

На УЗД виявлено збільшення обох нирок, дифузні зміни паренхіми, виражене збіднення інтраренального кровотоку. Зважаючи на вищезазначені показники, виставлений діагноз «STEC-ГУС, тяжкого ступеня В. ГНН, анурічна стадія». Враховуючи анурію більше доби, показано замісну ниркову терапію, вирішено використовувати гемодіаліз.

Під час госпіталізації у дитини зберігалася артеріальна гіпертензія, що вимагала призначення антигіпертензивних лексиків (амлодипіну, еналаприлу, метопрололу). Тричі переливалася еритроцитарна маса, збіднена лейкоцитами, і тричі альбумін. З моменту надходження та протягом наступних 4 днів проводилася інфузійна терапія, що включала часткове парентеральне харчування(Глюкозу, амінокислоти). Антибактеріальна терапія також використовувалася з першої доби надходження до центру – цефотаксим у 50% дозі від стандартної (12 днів).

На момент виписки зі стаціонару рівні сечовини, креатиніну, С3-фракції комплементу нормалізувалися, зберігалися легка анемія (гемоглобін – 105 г/л), невеликі зміни у загальному аналізі сечі (білок – 0,161 г/л, еритроцити – 6-8/1) та артеріальна гіпертензія, для контролю якої був потрібний прийом трьох антигіпертензивних препаратів: амлодипіну, еналаприлу та метопрололу.

Помилка полягала в тому, що батьки стали лікувати дитину стопдіаром (ніфуроксазидом), хоча показань для цього не було.

Під дією лексредства відбулася руйнація E. coli O157, вивільнилася велика кількість веротоксину, який привів до некрозу ентероцитів (поява крові в калі), а після всмоктування в кровотік - і до пошкодження судин ендотеліоцитів нирок з їх подальшим тромбозом.

Тільки у 10% дітей, інфікованих ентерогеморагічними E. coli, розвивається ГУС, а фактори, що сприяють цьому, - використання антибактеріальних та антиперистальтичних засобів.

Пацієнт Д., 65 року. 16 лютого батьки звернулися до дитячої інфекційної лікарні зі скаргами на слабкість дитини, зниження апетиту, підвищену стомлюваність протягом тижня. Останні 3 дні вранці приєднувалися блювота, з'явилася жовтяничність шкіри. За словами дорослих, протягом 2 тижнів у Д. не було симптомів ГРІ або ГКИ. Після отримання лабораторних даних виключено гепатит.

Загальний аналіз крові: гемоглобін 73 г/л, лейкоцити 5,2109/л, тромбоцити 30109/л, анізоцитоз 2+, пойкілоцитоз 1+. Біохімічний аналіз крові: креатинін 109 мкмоль/л, сечовина 24 ммоль/л, АлАТ, АсАТ у межах норми, білірубін загальний 36 мкмоль/л, прямий 8,5 мкмоль/л. Загальний аналіз сечі: колір бурий, 2,8 г/л білок, лейкоцити 2-3/1, еритроцити 2-3/1.

Дитина потребувала стимуляції діурезу фуросемідом (титрування до 5 мг/кг/добу) для підтримки адекватного рівня. З діагнозом “Гемолітична анемія. ГУД?» пацієнт переведений до РНПЦ дитячої онкології, гематології та імунології.

Зберігся тяжкий стан, добовий діурез на фоні збільшення дози фуросеміду до 10 мг/кг/добу поступово знижувався.
Загальний аналіз крові: гемоглобін 59 г/л, ретикулоцити 28‰, лейкоцити 6,4109/л, тромбоцити 21109/л, слабовиражений пойкілоцитоз за рахунок шизоцитів (близько 10%). Біохімічний аналіз крові: креатинін 188 мкмоль/л, сечовина 26 ммоль/л.

Пряма та непряма проби Кумбса негативні. Загальний аналіз сечі: білок 1,82 г/л, лейкоцити 2-4/1, еритроцити 10-15/1. Для проведення замісної ниркової терапії з діагнозом «ГУС» хлопчика переведено в дитячий діалізний центр.

При надходженні стан важкий, зумовлений анемією, інтоксикацією через азотемію, порушення водного (олігурія) та електролітного балансу, артеріальну гіпертензію (АТ 165/110).

Гемоглобін 58 г/л, лейкоцити 9,7109/л, тромбоцити 62109/л, креатинін 205 мкмоль/л, сечовина 39 ммоль/л, ЛДГ у 7,3 рази більше за норму, калій 5,4 ммоль/л білок 1,94 г/л, еритроцити 4-6/1. Тест на антиеритроцитарні антитіла негативний. Експрес-тест калу на веротоксин першого та другого типів, на антиген E. coli О157: H7 негативний. Діагноз «ГУС Д-тяжкого ступеня В. ГНН, олигоанурическая стадія». Розпочато замісну ниркову терапію — гемодіаліз. Проведено пункційну нефробіопсію: картину, характерну для ГУС, ознаки мезангіокапілярного гломерулонефриту.

Гемодіаліз тривав до 22 березня, коли з'явилася позитивна динаміка – нормалізувався діурез, знизилися показники азотемії (креатинін 121 мкмоль/л, сечовина 18 ммоль/л). Потім у зв'язку зі значним наростанням азотемії та зниженням діурезу дитина знову переведена на гемодіаліз. Низький рівень С3-фракції комплементу (0,65 г/л) зберігається, причому С4 в нормі — 0,39 г/л (через 2 місяці після дебюту захворювання). Відзначено повторне підвищення ЛДГ (25 березня – 826 Е/л, 13 квітня – 1 332,2; норма – менше 764). Майже місяць отримував глюкокортикостероїди – 0,5 мг/кг преднізолону.

Діагноз «атиповий ГУС, тяжкого ступеня В. ГНН, олігоанурічна стадія». Призначено плазмотерапію для дотації дефектних факторів комплементу, дефіцит яких сприяє мікротромбозу ниркових судин. Оскільки дитина проходила гемодіаліз та надлишок рідини ліквідувався, вирішено перейти на щоденні інфузії свіжозамороженої плазми (1-й день – 20 мл/кг, 2-14-й день – 10 мл/кг) та не використовувати плазмообміни. Результату при такій терапії досягти не вдалося, дитина, як і раніше, залишалася діалізозалежною.

16 травня діагностовано термінальну ниркову недостатність як результат аГУС. 27 травня імплантовано перитонеальний катетер, з 3 червня переведено на автоматичний перитонеальний діаліз.

Вранці 2 червня пацієнт не зміг піднятися з ліжка, скаржився на слабкість у лівій руці та нозі, погіршення зору. Екстрено організовано консультацію невролога, проведено КТ головного мозку. Висновок невролога: енцефалопатія змішаного генезу з наявністю осередкової неврологічної симптоматики (правосторонній птоз, анізокорія, правосторонній парез лицьового нерва, лівосторонній геміпарез) з вираженими цереброваскулярними порушеннями. Поява неврологічної симптоматики й у АГУС.

Надалі дитина виписана, амбулаторно отримувала нічний автоматичний перитонеальний діаліз.

Діагноз «аГУС» передбачає високий ризикповернення захворювання на трансплантат (від 30 до 100%). Постановка в лист очікування ниркового трансплантату неможлива без молекулярно-генетичного дослідження, покликаного виявити дефектні гени, які кодують низку білків системи комплементу. При виявленні дефектних генів, що кодують фактор Н або інші фактори, що синтезуються в печінці (див. табл. 5), необхідна пересадка не тільки нирки, але і печінки (або після пересадки нирки призначати лексредство, що блокує утворення мембраноатакуючого комплексу (С5-С9) комплементу , - Екулізумаб).
Якщо такої можливості не передбачити, повернення захворювання відбувається в найближчі місяці після пересадки, трансплантат не функціонуватиме.

Лікарі зробили низку зусиль, організувавши молекулярно-генетичний аналіз в Інституті фармакологічних досліджень Mario Negri (Бергамо, Італія), де багато років займаються проблемою АГУС. Дослідження всіх факторів комплементу зайняло майже три місяці.

Мутації генів, що кодують основні білки системи комплементу, не виявлено, але підтверджено низькі рівні С3-фракції комплементу. Зразки крові пацієнта вирішено використовувати для подальших досліджень у пошуку інших поки невідомих факторів, що беруть участь у патогенезі аГУС.

Цей висновок дозволив 11 жовтня поставити пацієнта у листок очікування ниркового трансплантату, а 8 грудня наступного року йому успішно виконано трансплантацію донорської нирки. Вже понад 2,5 роки зберігається задовільна функція трансплантату.

- Це надзвичайно рідкісне (орфанне) захворювання, пов'язане з . За системою МКБ-10 кодується як D 59.3

Атиповий гемолітико-уремічний синдром (АГУС). Прогноз. Причини.

На жаль, прогноз захворювання найчастіше несприятливий. Атиповий гемолітико-уремічний синдром (аГУС) – це загрозливе для життяхронічна хвороба, що характеризується мультисистемним ураженням органів та тканин. Захворювання приблизно однаково трапляється як у дітей, так і у дорослих. В основі захворювання лежить тромботична мікроангіопатія (TMA), за якої у маленьких кровоносних судинах виникають тромби. Через це порушується кровопостачання, і органи страждають.

Причина хвороби – збій у системі комплементу, його дуже активна діяльність замість захисту організму, починає його руйнувати. Контролюють рівень активності особливі білки, при атиповому гемолітико-уремічному синдромі (аГУС) їх функція значно порушена, і процес виходить з-під контролю.

Чим довше триває токсична агресивна дія на організм, тим пагубнішими стають наслідки: відмовляють нирки, розвивається інсульт або інфаркт.

Відповідно, при ранній діагностиці, при виявленні захворювання на початкових стадіях, можна знизити згубний вплив атипового гемолітико-уремічного синдрому (аГУС), і цим дати шанс людині на нормальне повноцінне життя.

Атиповий гемолітико-уремічний синдром (АГУС). Спадкування.

Атиповий гемолітико-уремічний синдром (аГУС) вважається спадковим захворюваннямлише у 20% випадків, з аутосомно-рецесивним чи домінантним типом передачі. Приблизно у половині випадків виявити генетичну мутацію не виходить. Тому ДНК - аналіз при атиповому гемолітико-уремічному синдромі (аГУС) не є найважливішим діагностичним методом, на його підставі не може даватися висновок про початок або скасування терапії.

Атиповий гемолітико-уремічний синдром (аГУС) однаково поширений по всій планеті, не виявлено залежності від статі чи раси пацієнтів. Через рідкість захворювання складно говорити про точну кількість пацієнтів, є припущення, що хвороба зустрічається приблизно від 1 до 9 випадків на мільйон осіб.

Атиповий гемолітико-уремічний синдром (АГУС). Клінічні прояви.

Симптоми атипового гемолітико-уремічного синдрому (аГУС) зустрічаються як усі разом, так і окремо. Насторожити має будь-яке з клінічних проявівхвороби.

Отже, симптомами атипового гемолітико-уремічного синдрому (аГУС) є:

• Постійна втома та нездужання;
• Ураження нирок до необхідності гемодіалізу через термінальну ниркову недостатність;
• Набряки, тяжкість у ногах;
• Зниження діурезу;
• Підвищення креатиніну крові;
• Зниження швидкості клубочкової фільтрації;
• Артеріальна гіпертензія;
• Позанирковий тромбоз;
• Протеїнурія;
• Енцефалопатія;
• Сплутаність свідомості;
• Судоми;
• Інсульт;
• інфаркт;
• Кардіоміопатія з розвитком серцевої недостатності;
• Високий артеріальний тиск;
• Поразка очних судин;
• Ураження легень;
• Поразка шкіри. Висипання;
• Болю в животі;
• Діарея;
• Блювота;
• Коліт;
• панкреатит.

Викликати прояви атипового гемолітико-уремічного синдрому (аГУС) можуть кілька причин, часто вони стають спусковим гачком для початку захворювання. Ось вони:

• Діарея;
• Гастроентерит;
• інфекції верхніх дихальних шляхів;
• Вагітність та пологи;
• Гломерулопатія;
• Склеродермія;
• Системна червона вовчанка;
• Злоякісна артеріальна гіпертензія;
• Злоякісні новоутворення;
• Трансплантація нирки та кісткового мозку.

Усі вони посилюють порушення у системі комплементу. Іноді для маніфестації захворювання буває достатньо одного фактора, але вони можуть діяти і разом.

Атиповий гемолітико-уремічний синдром (АГУС). Діагностика

Тромботична мікроангіопатія (TMA) – результат атипового гемолітико-уремічного синдрому (аГУС), але викликати такий важкий наслідок може не лише аГУС, а й інші захворювання. Тому важливо проводити диференціальну діагностику, щоб кваліфікувати саме маніфестицію атипового гемолітико-уремічного синдрому (аГУС).

По-перше, атиповий гемолітико-уремічний синдром (аГУС) не має на самому початку виникнення захворювання проявів гемоколіту, по-друге, діарея може сама по собі викликати захворювання, а не бути його симптомом. На цьому етапі потрібно виключити STEC та Streptococcus pneumoniae – інфекції.

Далі методом виключення перевіряємо пацієнта на системний червоний вовчак, СНІД, злоякісну гіпертонію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, HELLP - синдром у жінок, що народжують, і ряд інших захворювань.

Нагадуємо, що генетичний аналіз не має 100% достовірності, частина пацієнтів з підтвердженим атиповим гемолітико-уремічним синдромом (аГУС), порушення у відповідному гені не виявлено.

Атиповий гемолітико-уремічний синдром (АГУС). Лікування.

Лікування інфузіями плазми, пламообміном.На даний момент метод вважається недостатньо ефективним, в одних пацієнтів він викликає незначне покращення показників, а в інших виявляється практично марним.

Гемодіаліз.Процедура штучної очистки організму лише усуває наслідки збою в системі комплементу, але при цьому ніяк не впливає на процес надлишкового утворення білка. Вона здатна кілька років збільшити тривалість життя пацієнта. Зберігається можливість розвитку позаниркової тромботичної мікроангіопатії.

Трансплантація.Нирка, що втратила свою функцію, може бути замінена на нову, але прогресуюче захворювання може знову почати руйнувати органи та тканини. 90% пацієнтів знову відчувають симптоми атипового гемолітико-уремічного синдрому (аГУС). Існує великий ризик рецидиву після трансплантації. Іноді можна здійснити подвійну трансплантацію, і печінки, і нирки, але при цьому виникає величезна складність у пошуку двох донорських органів, що ідеально підходять. Крім того, і така складна маніпуляція може не дати позитивного гарантованого результату. Тромботична мікроангіопатія розвивається і в інших органах.

Екулізумаб.Єдиний препарат, який впливає механізм розвитку захворювання, а чи не наслідки хвороби. Екулізумаб пов'язує компонент комплементу і тим самим запобігає накопиченню негативних факторів. Препарат зареєстрований у Росії та довів свою ефективність. Люди з атиповим гемолітико-уремічним синдромом (аГУС) не відчувають постійну втому, у них не розвивається ураження органів та тканин. Впровадження в лікувальну практику екулізумабу, гуманізованого моноклонального антитіла до С5 — фракції термінальної стадії каскаду комплементу значно збільшує тривалість життя пацієнтів, а саме життя стає повноцінним.

Гемолітико-уремічний синдром характеризується ураженням нирок, появою анемії та тромбоцитопенії.

Ця патологія протікає важко, особливо у дорослих пацієнтів.

Ризик захворіти існує у будь-якої людини.

З цієї причини кожному потенційному пацієнту, особливо батькам маленьких дітей, необхідно мати уявлення про етіологічні фактори, симптоматику та методи профілактики даного захворювання.

Загальна інформація

Гемолітико-уремічний синдром, або хвороба Гассера, в більшості випадків вражає дітей віком до 5 років.

Захворювання в основному діагностується в літній період по всій земній кулі.

Гемолітико-уремічний синдром характеризується наявністю 3 симптомів – тромбоцитопенія у загальному аналізі крові, ниркова недостатність, гемолітична анемія.

Причини виникнення

Гострі кишкові інфекції є найчастішими причинами розвитку захворювання, особливо в дітей віком. Етіологічним факторомможуть виступати інфекції органів дихання, але діагностується таке досить рідко.

У пацієнтів дорослого віку захворювання розвивається і натомість патологій неінфекційного характеру: наприклад, і натомість прийому деяких лікарських засобів (імунодепресантів), під час вагітності, в результаті .

Патологія здатна асоціюватися з гломерулонефритом, ревматичними та .

Найчастіше гемолітико-уремічний синдром обумовлений веротоксином, що виробляється особливим видом. кишкової палички. Цей токсин здатний асоціюватися з клітинами судин нирок. Виникає запальний процес, клітини гинуть, що призводить до загибелі тромбоцитів та еритроцитів

На стінках судин відбувається відкладення фібрину, це є причиною мікротромбозів.

Загибель судин нирок призводить до ішемії органу та порушення його функціонування.

Саме так виглядає патофізіологічний механізм хвороби Гассера.

Важливо відзначити, що веротоксин – найчастіша причина захворювання, але не єдина. Крім нього, хвороба Гассера може бути спровокована токсином бактерій з роду шигел, стрептококів. Будь-який агент, здатний руйнувати ниркову тканину, здатний викликати цю патологію.

Класифікація захворювання

Гемолітико-уремічний синдром класифікується за кількома ознаками. Виглядає це так:

Важливо, що гемолітико-уремічний синдром може бути ідіопатичним, тобто причина залишається нез'ясованою. Також схильність до цієї патології передається у спадок.

Особливості у дорослих

У пацієнтів дорослого віку хвороба Гассера нечасто зумовлюється гострими кишковими інфекціями. Зазвичай вона розвивається внаслідок наявності вірусу імунодефіциту, прийому деяких лікарських засобівна тлі системних та пухлинних захворювань. Прогноз у таких випадках несприятливий.

У дітей

У пацієнтів дитячого вікузахворювання у більшості випадків розвивається внаслідок гострих кишкових інфекцій.

Зараження відбувається після вживання в їжу недостатньо прожареного м'яса, які не пройшли пастеризацію молочних продуктів, неочищеної води.

Зазначається, що в дітей віком гемолітико-уремічний синдром у багатьох ситуаціях сприймається як окрема нозологічна одиниця, тоді як в дорослих патологія розвивається як прояв інших захворювань.

У вагітних

Вагітність є сприятливим чинником виникнення даної хвороби. Клінічно це проявляється еклампсією та загрозою викидня. Проблема усувається проведенням розродження. Після пологів патологія може виявлятися тяжкою нирковою недостатністю, емболією, сепсисом.

Прояв клінічної картини

Симптоми гемолітико-уремічного синдрому має характерні риси. Виглядає наступним чином:

Середня тривалість хвороби Гессера становить 10-14 днів. Показник залежить від тяжкості течії. Відновлення організму відбувається повільніше, протягом півтора місяця.

Діагностичні заходи

Пацієнту важливо звернутися вчасно до лікаря. Це може бути терапевт чи педіатр, гастроентеролог, інфекціоніст. Будь-який лікар може визначити захворювання та відправити хворого на госпіталізацію. Алгоритм діагностики:

• проводиться загальний огляд пацієнта з аналізом скарг та збиранням анамнезу;
• у загальному аналізі крові діагностується анемія, еритроцити різної формиі містять різні включення, показник тромбоцитів нижче норми, ;
• у біохімічному аналізі крові відзначається збільшення кількості білірубінів, відбувається порушення водно-електролітного балансу;
• , у ній можуть бути домішки у вигляді крові, діагностується високий вміст білка;
• обов'язкова поведінка калових масз метою визначення збудника.

Важливо, що інструментальна діагностика залежить від характеру ускладнень.

Пацієнтам може знадобитися проведення електрокардіографії, ультразвукового дослідженнясерця або черевної порожнини, комп'ютерна чи магнітно-резонансна томографія

Методи терапії

Лікування г емолітико-уремічний синдромзалежить від характеру перебігу патології. Важливо звернутися до лікаря якомога раніше, це забезпечить успішне одужання та вбереже від розвитку тяжких ускладнень.

Медикаментозні способи

Під час терапії відбувається контроль гематокриту. Для цього нерідко потрібне переливання еритроцитарної маси. Також проводиться лікування антиагрегантними препаратами (гепарином). Для покращення периферичного кровообігу пацієнтам призначається пентоксифілін.

Для лікування використовуються розчини, що нормалізують водно-електролітний балансорганізму. Також вводяться вітаміни А та Е.

Багато пацієнтів потребують проведення плазмеферезу, які дозволяють позбутися токсичних продуктів обміну речовин.

Для усунення набряків використовуються сечогінні препарати, прискореного серцебиття – бета-блокатори. З метою зниження тиску призначаються препарати, що містять нітропрусид натрію.

Обов'язковим є постійний контроль показань артеріального тиску.

Якщо лікарям вдається визначити збудника, проводити дослідження на антибіотико-чутливість, на основі результатів якого призначається відповідна терапія.

Лікування дітей та вагітних

Принципи лікування дітей немає істотних відмінностей від таких у дорослих. Різниця полягає в дозування використовуваних лікарських засобів.

Що стосується вагітних, питання складніше. У більшості випадків необхідно проводити розродження, оскільки консервативна терапія в окремих випадках виявляється ефективною.

Народна медицина

Не існує методів народної медицини, які здатні боротися з гемолітико-уремічним синдромом Пацієнтам необхідно якнайшвидше звернутися до лікаря і не займатися самолікуванням.

Тільки після одужання для нормалізації можна приймати курсами урологічні фітозбори, які мають протизапальну та антисептичну дії.

Дієтичні розпорядження

У період лікування та відновлення пацієнтам важливо дотримуватися спеціальну дієту. Необхідно виключити із раціону сіль.

Харчуватись потрібно продуктами з високим вмістом білка – куряче та яловиче м'ясо, молочні вироби, гречана крупа, певні сорти риби. Їда має бути невеликими порціями, 5 разів на день.

Прогноз та профілактика

Захворювання дуже серйозне, здатне призвести до смерті. Що раніше пацієнт звернувся до лікаря, то краще для нього. Серед дітей смертність становить близько 5%, деякі набувають порушення функціонування нирок.

У дорослих прогноз несприятливіший, оскільки гемолітико-уремічний синдром є проявом інших захворювань, що відбивається на його течії (часто діагностується важка форма).

Профілактика патології зводиться до дотримання всіх правил особистої гігієни, обов'язково мити руки перед їжею. Продукти повинні проходити ретельну термічну обробку, овочі та фрукти необхідно добре мити.

Гемолітико-уремічний синдром є дуже серйозною патологією, здатною призводити не лише до ниркової, а й до поліорганної недостатності. Тому важливо виконувати всі рекомендації щодо гігієни харчування та у разі підозр на захворювання негайно звертатися за медичною допомогою.