Антипроліферативна дія нпвп. Сучасна терапія остеоартрозу Селективні блокатори цог 2

У ДОПОМОГУ ПРАКТИЧНОМУ ЛІКАРЮ

© КАРАТЄЄВ О.Є., 2014 УДК 615.276.036.06

СЕЛЕКТИВНІ ІНГІБІТОРИ ЦИКЛООКСИГЕНАЗИ-2 І «ЗАХИЩЕНІ» НЕСТЕРОЇДНІ ПРОТИЗАПАЛЮВАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ: ДВА МЕТОДИ ПРОФІЛАКТИКИ ЛІКАРСЬКИХ ОСЛОЖНЕНЬ

Каратєєв А.Є.

ФДБО «Науково-дослідний інститут ревматології ім. В.А. Насонової» РАМН, Москва

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – незамінний інструмент контролю гострого та хронічного болю. Вони широко використовуються при захворюваннях опорно-рухового апарату, а також для усунення болю після травм і оперативних втручань. На жаль, нестероїдні протизапальні засоби можуть давати ряд клас-специфічних побічних ефектів, передусім діючи на шлунково-кишковий тракт (ШКТ) та серцево-судинну систему (ССС). Найбільш відомим ускладненням є НПЗП-гастропатія, яка виявляє себе розвитком виразок шлунка та/або дванадцятипалої кишки(ДПК), кровотечею, перфорацією та порушенням прохідності ШКТ. Профілактика НПЗП-гастропатії спирається на 2 основні методи: перехід на нові, більше безпечні препаратиабо призначення спільно з нестероїдними протизапальними засобами потужних противиразкових препаратів.

Застосування коксібів як метод профілактики шлунково-кишкових ускладнень. Основною перевагою «коксибів» (від англ. абревіатури COX) – інгібіторів активності циклооксигенази (ЦОГ) – є вибірковість впливу на різні формиЦОГ: у терапевтичних дозах вони практично не впливають на фізіологічний фермент ЦОГ-1, пригнічуючи лише його різновид ЦОГ-2, що індукується. Це зменшує негативний вплив нестероїдних протизапальних засобів на захисний потенціал слизової оболонки ШКТ та зменшує ймовірність її пошкодження.

У Росії сімейство коксібів представлено двома препаратами – целекоксибом та еторикоксибом, які пройшли серйозну перевірку для доказу переваги в порівнянні з неселективними інгібіторами ЦОГ-2 (н-НПЗП).

Безпеку целекоксибу підтверджують 2 масштабні рандомізовані контрольовані дослідження (РКІ) - CLASS і SUCCESS-1 . У першому з них целекоксиб (800 мг на добу), а також препарати порівняння - диклофенак (150 мг на добу) та ібупрофен (2400 мг на добу), були призначені на 6 міс приблизно 8000 хворим на ревматоїдний артрит (РА) та остеоар-троз. (ОА). За показаннями могли призначатися низькі дози аспірину - НДА (325 мг на добу і менше), який отримували близько 20% учасників. Сумарно се-

серйозні шлунково-кишкові ускладнення виникли у 0,76% хворих, які отримували целекоксиб, та у 1,45% пацієнтів у групі активного контролю. Ця відмінність виявилася статистично недостовірною, проте вона була достовірною у осіб, які не отримували НДА: 0,44% проти 1,27% (р< 0,05). В 3-месячное РКИ SUCCESS-1 были включены только больные ОА, которые получали целекоксиб в дозе 200 или 400 мг (n = 8800), а также диклофенак (100 мг) или напроксен (1000 мг) (n = 4394). НДА применяли гораздо реже (7,1%), поэтому результаты были однозначны: желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных (р = 0,008).

Низький ризик шлунково-кишкових ускладнень при використанні целекоксибу підтверджує метааналіз 31 РКД (сумарно 39 605 хворих): небезпечні шлунково-кишкові ускладнення на фоні прийому цього препарату виникли більш ніж у 2 рази рідше, ніж у контролі (0,4% та 0,9 % відповідно).

Переваги целекоксибу показали 2 РКД (3 та 6 міс, n = 1059), у яких вивчали динаміку ендоскопічної картини верхніх відділів ШКТ на фоні прийому цього препарату (400 мг), напроксену (1000 мг) та диклофенаку (150 мг/добу). Через війну виразки шлунка/ДПК з'явилися в 4 і 25% (р = 0,001) і 4 і 15% (р = 0,001) відповідно .

Останнім часом при оцінці негативного впливу НПЗП на ШКТ все більшу увагу приділяють ризику розвитку патології тонкої кишки з підвищенням її проникності та хронічним запаленням, пов'язаним із проникненням у кишкову стінку бактерій або їх компонентів, що містяться в хімусі (НПЗП-ентеропатія). Це ускладнення може виявитися тяжкими кровотечами, перфорацією та стриктурами; проте найбільш характерна його ознака - субклінічна крововтрата, що призводить до розвитку хронічної залізодефіцитної анемії(ЖДА). Остання суттєво погіршує стан пацієнтів, зменшуючи кисневу ємність крові та стійкість до навантажень, що зрештою визначає підвищення ризику кардіоваскулярних катастроф.

Комплексний підхід до оцінки шлунково-кишкових ускладнень був використаний G. Singh та співавт.,

які провели метааналіз 52 РКД (n = 51 048), в яких целекоксиб порівнювали з плацебо та н-НПЗП. Сумарно частота шлунково-кишкових кровотеч, перфорації, виразки шлунка та ДПК, а також ЗДА склала на фоні прийому целекоксибу 1,8%. Цей показник був недостовірно вищим, ніж при прийомі плацебо (1,2%), але набагато нижче, ніж при використанні н-НПЗП (5,3%, p< 0,0001) .

Сумарна оцінка впливу НПЗП на ШКТ проведена в РКІ CONDOR. У ході цього дослідження 4481 хворий на РА або ОА з високим ризиком НПЗП-гастропатії, не інфікований Helicobacter pylori, протягом 6 місяців приймав целекоксиб (400 мг) або диклофенак (150 мг на добу) і омепразол (20 мг на добу). Число серйозних шлунково-кишкових ускладнень при використанні комбінації диклофенаку і омепразолу виявилося достовірно більше, ніж при використанні целекоксибу: виразки шлунка/ДПК виникли у 20 і 5 хворих, ЖДА - у 77 і 15, а відміна лікування через ускладнення знадобилася у 8% та 6% хворих відповідно (р< 0,001) .

Ще одним підтвердженням відносної безпеки целекоксибу для стану тонкої кишки стала робота J. Goldstein та співавт. , заснована на застосуванні методики відеокапсульної ендоскопії У ході цього випробування 356 добровольців протягом 2 тижнів отримували целекоксиб (400 мг), напроксен (1000 мг) у поєднанні з омепразолом (20 мг) або плацебо. Відмінностей впливу стан верхніх відділів ШКТ між групами був, але щодо поразки тонкої кишки ситуація виявилася інший. У групі целекоксибу кількість пацієнтів з ушкодженням слизової оболонки тонкої кишки була достовірно меншою, ніж у групі напроксену (16 і 55%, p< 0,001), хотя и больше, чем в группе плацебо (7%) .

Новим підтвердженням переваг целекоксибу стало дослідження GI-REASONS, під час якого безпека цього препарату оцінювалася у 4035 хворих на ОА, які отримували його протягом 6 міс. Контроль склали 4032 хворих на ОА, яким були призначені раз-

Целекоксиб Н.pylori -

Рис. 1. Частота серйозних шлунково-кишкових ускладнень, включаючи зниження рівня гемоглобіну більше 20 г/л, на тлі 6-місячного прийому целекоксибу та традиційних нестероїдних протизапальних засобів, залежно від інфікованості H. pylori: РКИ GI-REASONS (n = 8067).

особисті н-НПЗП. Особливостями цієї роботи стали облік інфікованості H. pylori (цей мікроорганізм виявлено приблизно у 33,6% учасників), дозвіл використовувати інгібітори протонної помпи (ІПП) та блокатори Н2-рецепторів (їх отримували 22,4% та 23,8% хворих) та виняток прийому НДА. Основним критерієм безпеки була частота шлунково-кишкових ускладнень, включаючи епізоди зниження рівня гемоглобіну на понад 2 г/дл, які можна було пов'язати з пошкодженням слизової оболонки ШКТ. Клінічно значущі шлунково-кишкові ускладнення при використанні целекоксибу виникали достовірно рідше (1,3% та 2,4% відповідно, p< 0,001) (рис. 1).

Дослідження GI-REASONS, як і CONDOR, чітко підтверджує більшу безпеку целекоксибу в порівнянні з традиційними НПЗП, у тому числі в ситуаціях, що моделюють реальну клінічну практику.

Еторікоксиб, як і целекоксиб, був створений для підвищення безпеки терапії НПЗП. Він став на сьогоднішній день кінцевою точкою розвитку концепції селективних інгібіторів ЦОГ-2: співвідношення інгібують концентрацій ЦОГ-1/ЦОГ-2 для етерик-сиба становить близько 100, тоді як для целекоксибу - лише близько 6 .

Перші дослідження однозначно підтверджували високий рівень безпеки церикоксибу. Так, метааналіз РКД, закінчених до 2003 р., у яких порівнювали церикоксиб та н-НПЗП (n = 5441), показав суттєво меншу частоту небезпечних шлунково-кишкових ускладнень при використанні нового препарату. Загальна частота кровотеч, перфорацій та клінічно виражених виразок на фоні прийому етори-коксибу (60-120 мг) склала 1,24%, при використанні препаратів порівняння (диклофенак, напроксен, ібупрофен) – 2,48% (p< 0,001) .

Серйозним доказом більшої безпеки еторикоксибу стало 2 масштабних 12-тижневих РКІ (n = 742 і n = 680), у яких оцінювали частоту розвитку ендоскопічних виразок верхніх відділів ШКТ у хворих на РА та ОА, які приймали еторикоксиб (120 мг), ібупрофен (2400 мг) , напроксен (1000 мг) або плацебо Зазначене ускладнення на фоні прийому еторикоксибу відзначено у 8,1 і 7,4% хворих, тобто більш ніж у 2 рази рідше, ніж при прийомі н-НПЗП (17 та 25,3%, p< 0,001), хотя и чаще, чем при использовании плацебо (1,9 и 1,4%) .

Чітка лінія доказів переваги цері-коксибу, однак, була порушена після публікації результатів MEDAL, найбільшого на сьогоднішній день РКІ НПЗП. Гласною метою цього дослідження було довести, що эторикоксиб трохи більше небезпечний для ССС, ніж традиційні НПЗП. Учасником MEDAL став 34701 пацієнт з ОА та РА, які протягом не менше 1,5 року отримували еторикоксиб (60 або 90 мг) або диклофенак (150 мг на добу). При цьому хворі за наявності показань могли використовувати ІПП та НДА. В іто-

Ге головний результат було досягнуто: число кардіовас-кулярних катастроф (включаючи летальний кінець) при використанні еторикоксибу і диклофенаку виявилося практично однаковим.

Водночас дані щодо частоти серйозних шлунково-кишкових ускладнень стали для організаторів MIDAL неприємним сюрпризом. Хоча їх сумарна частота при використанні церикоксибу була суттєво нижчою, ніж при застосуванні диклофенаку (1 та 1,4%, р< 0,001), число эпизодов желудочно-кишечных кровотечений оказалось фактически равным - 0,3 и 0,32 эпизода на 100 пациентов в год. При этом одинаковая частота желудочно-кишечных кровотечений наблюдалась независимо от сопутствующего приема НДА и ИПП . Столь же трудно объяснить другой результат MEDAL. Оказалось, что частота побочных эффектов в дистальних відділахШлунково-кишкового тракту (таких, як кишкова кровотеча) при прийомі эторикоксибу і діклофенака практично не відрізнялася - 0,32 і 0,38 епізоду на 100 пацієнтів на рік.

Проте не можна сказати, що результати MEDAL повністю закреслюють дані попередніх робіт, але вони змушують думати, що нам відомі далеко не всі аспекти розвитку шлунково-кишкових ускладнень, пов'язаних із прийомом нестероїдних протизапальних засобів, і що при їх тривалому прийомі можуть почати діяти патогенетичні фактори, не значні за їх щодо короткочасному використанні.

Таким чином, є вагомі підстави говорити про значне зниження ризику серйозних шлунково-кишкових ускладнень та кращу переносимість коксібів (целекоксибу та еторикоксибу) порівняно з н-НПЗЗ. Докази переваги целекоксибу у своїй видаються чіткішими; препарат показав себе безпечніше щодо ускладнень у верхніх, а й у нижчележачих відділах ШКТ .

Низький ризик шлунково-кишкових ускладнень при використанні целекоксибу підтверджують дані по-пуляційних досліджень. Наприкінці 2012 р. було опубліковано метааналіз 28 епідеміологічних робіт (виконаних з 1980 по 2011 р.), у яких оцінювали розвиток шлунково-кишкових ускладнень при використанні різних нестероїдних протизапальних засобів. Целекоксиб демонстрував мінімальний відносний ризик (RR) шлунково-кишкових ускладнень – 1,45; небезпека була явно вищою при використанні ібупрофену (1,84), диклофенаку (3,34), мелоксикаму (3,47), німесуліду (3,83), кетопрофену (3,92), напроксену (4,1) та індометацину ( 4,14). Такий низький ризик шлунково-кишкових ускладнень, як у целекоксибу, автори цього дослідження визначили і для одного з представників традиційних НПЗП - ацеклофенаку (1,43).

Целекоксиб за всіх його переваг, проте, далекий від ідеалу. За наявності високого ризику (зокрема, у пацієнтів, які мали ускладнені виразки або приймають НДА), він може викликати серйозні шлунково-кишкові ускладнення. У цьому плані дуже

показові дані F. Chen та співавт. . Учасником цього дослідження став 441 пацієнт з ревматичними захворюваннями, у яких в анамнезі відзначалася серйозна кровотеча з виразок верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, що виникли на фоні прийому нестероїдних протизапальних засобів. Після успішного загоєння виразок та ерадикації H. pylori усі хворі протягом 12 місяців отримували целекоксиб (400 мг на добу) або без додаткової профілактики, або в комбінації з езомепразолом (20 мг). За період спостереження рецидив кровотечі виник у 8,9% хворих, які приймали тільки целекоксиб, і в жодного з пацієнтів, які отримували целекоксиб з езомепразолом.

Головним же недоліком целекоксибу та етерик-сибу є належність до високоселективних інгібіторів ЦОГ-2 - того різновиду НПЗП, завдяки якому світова медична спільнота дізналася, що НПЗП можуть викликати кардіоваскулярні ускладнення.

Так, результати дослідження MEDAL, хоч і не показали збільшення числа кардіоваскулярних катастроф при використанні еторикоксибу, проте виявили його безумовно негативний вплив на прогресування артеріальної гіпертензії. Крім того, популяційні дослідження та метааналіз РКІ свідчать про суттєвий кардіоваскулярний ризик, пов'язаний із застосуванням цього препарату.

Слід зазначити, що багато експертів вважають целекоксиб на відміну інших коксибів досить безпечним для ССС. Цей факт підтверджує серія популяційних досліджень, які були розглянуті у відомому систематичному огляді (що включає метааналіз) P. McGettigan та D. Henry. Автори оцінили дані 30 досліджень випадок-контроль, що включали 184 946 хворих з кардіоваскулярними ускладненнями, і 21 когортного дослідження (до яких сумарно входило більше 2,7 млн ​​пацієнтів), виконаних до 2011 р. Сумарний ризик кардіоваскулярних ускладнень (RR) при використанні целекоксибу становив 1,17 (1,08-1,27); це було дещо більше, ніж на тлі напроксену 1,09 (1,02-1,16) і такому при застосуванні ібупрофену - 1,18 (1,11-1,25). При використанні інших нестероїдних протизапальних засобів цей показник виявився гіршим - 1,20 (1,07-1,33) для мелоксикаму, 1,30 (1,19-1,41) для індометацину, 1,40 (1,27-1,55) ) для диклофенаку та 2,05 (1,45-2,88) для еторикоксибу .

Не можна, однак, ігнорувати ряд серйозних досліджень, які свідчать, що целекоксиб може підвищувати ризик кардіоваскулярних катастроф. Так, у 2011 р. S. Trelle та співавт. опублікували результати метааналізу 31 РКД (сумарно 116 429 хворих), в якому вивчали безпеку целекоксибу, етори-коксибу, лумірококсибу та рофекоксибу; Контролем служили різні н-НПЗП, а також плацебо. Критерієм оцінки був ризик розвитку інфаркту міокарда, інсульту та смерті внаслідок кардіоваску-лярних ускладнень. Відповідно до отриманих даних ризик розвитку інфаркту міокарда на фоні

прийому целекоксибу виявився вищим, ніж при прийомі эторикоксибу (OR 1,35 і 0,75), а також препаратів порівняння - диклофенаку (0,82) і напроксену (0,82), але нижче, ніж у ібупрофену (1,61) . Найголовніше, що при використанні целекоксибу був підвищений ризик смерті (2,07), особливо в порівнянні з на-проксеном (0,98). Щоправда, він був дещо нижчим, ніж при використанні ібупрофену (2,39) і значно нижчим, ніж при застосуванні диклофенаку (3,98) та еторикоксибу (4,07).

Дещо більш висока частота тромбоемболічних ускладнень на фоні прийому целекоксибу була показана в частині РКИ. Так, у згаданому вище дослідженні SUCCESS-1 у хворих, які отримували целекоксиб, відмічено 10 випадків інфаркту міокарда (0,55 на 100 пацієнтів/років), а у тих, хто отримував напроксен або диклофенак, - лише 1 (0,11 на 100 пацієнтів/років) ; Відмінність недостовірно (р = 0,11). У дослідженні GI-REASONS частота кардіоваскулярних ускладнень на фоні прийому целекоксибу та н-НПЗП не відрізнялася: 0,4 і 0,3%, проте тільки у отримували целекоксиб відзначені епізоди загибелі від кардіоваскулярних ускладнень (3 випадки) та загострення ішемічної хвороби серця, реваскуляризації (4 випадки).

Ще одним свідченням можливого негативного впливу целекоксибу на стан ССС стало масштабне популяційне дослідження G. Gislason та співавт. . Автори вивчали залежність між прийомом НПЗП та ризиком смерті хворих, які перенесли інфаркт міокарда. Досліджувану групу склали 58432 пацієнти, які пройшли успішний курс лікування після першого інфаркту міокарда в період з 1995 по 2002 р. Надалі 9773 хворих перенесли інфаркт міокарда повторно, а 16573 пацієнта померли. Як показав проведений аналіз, прийом будь-яких нестероїдних протизапальних засобів асоціювався з істотним ризиком смерті пацієнтів. При використанні целекоксибу небезпека виявилася найбільшою (крім рофекоксибу) - HR 2,57; для диклофенаку цей показник становив 2,40, а для ібупрофену - 1,50.

Таким чином, очевидно, що целекоксиб на сьогоднішній день - визнаний золотий стандарт гастроінтестинальної переносимості. Проте вважати використання целекоксибу вирішенням проблеми безпечного використання нестероїдних протизапальних засобів, звичайно, не доводиться.

Фіксована комбінація неселективних нестероїдних протизапальних препаратів та противиразкових засобів. Другий спосіб профілактики НПЗП-гастропатії - використання гастропро-текторів, покликаних захистити ШКТ від негативних наслідків прийому НПЗП. Першим став синтетичний аналог ПГЕ2 мізопростол, який усував несприятливі наслідки блокади ЦОГ-1, а отже, попереджав розвиток шлунково-кишкових ускладнень, пов'язаних з прийомом НПЗП. Головним доказом його ефективності стало 12-місячне РКІ MUCOSA, учасниками якого були 8843 пацієнти з РА, які отримували НПЗП у комбінації з мі-

зопростолом (по 200 мкг 4 рази на добу) або плацебо. Мізопростол значно знижував ризик шлунково-кишкових ускладнень: так, кровотечі та перфорації у групі активної терапії виникли у 0,76% хворих, у контрольній групі – у 1,5% (p< 0,05) .

Надалі на основі цього гастропротектора були створені «захищені» НПЗП, такі як артро-тек, що містить 50 мг диклофенаку натрію та 200 мкг мізопростолу.

На жаль, мізопростол має погану переносимість: він часто викликає диспепсію та діарею. Побічні ефекти та незручна схема застосування суттєво обмежили його використання в реальній практиці, особливо після появи селективних інгібіторів ЦОГ-2 та початку широкого використання ІПП.

ІПП швидко завоювали популярність як дієві та зручні гастропротектори. Серія масштабних РКІ чітко підтвердила їх ефективність при лікуванні та профілактиці НПЗП-гастропатії, проте проблема НПЗП-гастропатії не була повністю вирішена і одна з основних причин цього - недостатня прихильність хворих до терапії.

На жаль, істотна частина хворих, які мають серйозні фактори ризику шлунково-кишкових ускладнень і при цьому регулярно використовують НПЗП, не приймають призначені їм гастропротективні ліки. Це може бути пов'язано з певною незручністю для хворих («приймати дві таблетки замість однієї»), збільшенням вартості лікування, а також відсутністю мотивації в тому випадку, коли прийом НПЗП не супроводжується якими-небудь неприємними симптомами («навіщо приймати гастропро-тектор» якщо у мене не болить шлунок?»). Крім того, пацієнти похилого віку можуть просто забувати та пропускати прийом профілактичних засобів.

Цю проблему добре ілюструє робота американських вчених J. Goldstein та співавт. , які оцінили прихильність до гастропротективної терапії в когорті із 144 203 хворих на ревматичні захворювання, що приймали НПЗП. ІПП або Н2-блокатори були суворо рекомендовані 1,8% хворих у зв'язку з серйозним ризиком шлунково-кишкових ускладнень, проте, як виявилося, майже третина (32%) пацієнтів використовували гастропротектори нерегулярно або зовсім не використовували. І це призвело до найнеприємніших наслідків: ризик шлунково-кишкових кровотеч в осіб, які не дотримувалися гастропротективної терапії, був у 2,5 рази вищим, ніж у хворих, які акуратно виконували призначення лікаря.

Ключем до вирішення завдання підвищення прихильності хворих може стати використання комбінованих препаратів, що містять нестероїдні протизапальні засоби та противиразковий засіб. Відродження ідеї «захищеного НПЗП» сталося через 20 років після створення артро-теку, і головною причиною цього стало зниження інтересу до селективних ЦОГ-2 інгібіторів після «кризи коксібів».

Сьогодні основним фактором, що обмежує використання НПЗП, багато експертів вважають не патологію ШКТ, а небезпеку кардіоваскулярних катастроф. Адже ефективна методикапопередження кардіоваскулярних ускладнень, пов'язаних з НПЗП, на жаль, досі не розроблено. єдиний ефективний метод профілактики тромбоемболічних ускладнень – призначення антитромботичних засобів, таких як НДА, що різко підвищує ймовірність шлунково-кишкових ускладнень.

Хоча негативний вплив на ССС належить до клас-специфічних побічних ефектів нестероїдних протизапальних засобів, серед останніх є препарати, для яких ризик розвитку цього ускладнення досить низький. Це традиційні (неселективні) НПЗП, і визнаним лідером серед них, за даними численних пуляційних та клінічних досліджень, є напроксен. За цим препаратом слідують ібупрофен та кетопрофен, застосування яких також асоціюється з досить низькою частотою кардіоваскулярних ускладнень.

Саме ці препарати найбільше доцільно використовувати для створення комбінованих засобів. Як гастропротектори найбільш прийнятні ІПП: вони ефективні, зручні у використанні та добре переносяться. Щоправда, ІПП можуть давати власні побічні ефекти, такі як певне підвищення частоти. кишкових інфекцій, позалікарняної пневмонії, зміна метаболізму клопі-дагрелю та метотрексату Крім того, в останні роки обговорюється питання про можливий негативний вплив багаторічного прийому ІПП на прогресування постменопаузального остеопорозу та підвищення ризику остеопоретичних переломів. Водночас їхня висока ефективність для попередження небезпечних шлунково-кишкових ускладнень цілком компенсує відносно не високий ризикможливих побічних ефектів, що викликаються самими ІПП.

Ідея поєднаного застосування «кардіобезпечного» н-НПЗП та ІПП, який усуне негативні наслідки прийому першого препарату на ШКТ, була реалізована при створенні фіксованої комбінації напроксену та езомепразолу (ФКНЕ, Вімово™).

Для того щоб підтвердити зниження частоти шлунково-кишкових ускладнень при використанні нового препарату, було виконано 2 масштабні 6-місячні РКІ (п = 854). У цих роботах проводилося порівняння ФКНЕ і звичайного кишково-розчинного напроксену. Згідно з отриманими результатами, частота виразок шлунка та ДПК, що виникли на фоні прийому ФКНЕ, становила у першому дослідженні 4,6%, а у другому – 8,1%. У хворих, які отримували тільки на-проксен, виразки виявлялися в кілька разів частіше (28,2 та 30% відповідно, р< 0,001). При этом у пациентов, получавших ФКНЭ в сочетании с НДА, язвы желудка развились лишь у 3%, а у получавших напроксен вместе с НДА - у 28,4% (р < 0,001) .

Сумарна переносимість нового препарату, яка більшою мірою визначається розвитком диспепсії, так само виявилася значно кращою. Кількість відмін через побічні шлунково-кишкові ефекти у хворих, які приймали ФКНЕ, склало 3,2 і 4,8%, у тих, хто отримував тільки напроксен, - 12% і 11,9% (р< 0,001) .

Другим етапом вивчення переваг ФКНЕ стало його порівняння з целекоксибом - препаратом, який, як зазначено вище, по праву вважається найбільш безпечним серед усіх нестероїдних протизапальних засобів щодо ризику розвитку побічних шлунково-кишкових ефектів.

Порівняння ФКНЕ та целекоксибу проводилося в рамках двох ідентичних за планом 12-тижневих РКІ (п = 619 та п = 610). Досліджувані групи становили пацієнти з ОА, яким було призначено ФКНЕ (по 1 таблетці 2 рази на добу), целекоксиб (200 мг на добу) або плацебо. Новий препаратне поступався ефективності препарату порівняння. Щодо переносимості, то вона була кращою (недостовірно) при використанні комбінованого препарату. Так, кількість відмін через шлунково-кишкові ускладнення на фоні прийому ФКНЕ, целекоксибу і плацебо склала в першому дослідженні 1,2, 1,6 і 2,4%, а в другому - 0,8, 3,7 і 2, 5%.

Одночасно з ФКНЕ побачив світ ще один комбінований препарат, що містить кетопрофен (у дозі 100, 150 та 200 мг) у поєднанні з омепразолом. Загалом цей проект можна оцінити як перспективний з урахуванням того, що кетопрофен є ефективним анальгетиком, а вдала лікарська форма із сповільненим вивільненням діючої речовини дозволяє приймати її 1 раз на добу, проте серйозних клінічних досліджень, які б показали безпеку нового препарату, досі ні, тому судити про його переваги поки що складно.

єдиною альтернативою ІПП як гастропротектор може бути блокатор Н2-рецепторів фамотидин. Доказом його ефективності стало 6-місячне РКД, у ході якого 285 хворих, які приймають нестероїдні протизапальні засоби, отримували фамотидин (80 мг, 40 мг) або плацебо. До кінця періоду спостереження число виразок шлунка/ДПК становило 10, 17 та 33% відповідно. Ця відмінність, однак, виявилася достовірною лише для фамотидину в дозі 80 мг (^< 0,05) .

Очевидно, немає великих РКИ, у яких проводилося пряме порівняння фамотидина та ІПП для профілактики НПЗП-гастропатії. Проте зіставити їх ефективність можна за результатами дослідження ЕN та співавт. . Досліджувану групу склали 311 хворих ішемічну хворобусерця, яким було призначено комбінацію НДА та клопіду-грелю; крім цього, у період розвитку гострого коронарного синдромупроводили курс еноксипарину або тромболізис. Для профілактики шлунково-кишкових ускладнень на весь термін проведення антиагрегантної терапії (від 4 до 52 тижнів) хворим призначали фамотидин (40 мг на добу) або езомепразол (20 мг на добу). У результаті желу-

у поєднанні напроксен у поєднанні ібупрофен з езомепразолом з фамотидином

Рис. 2. Результати 6-місячних клінічних випробувань фіксованих комбінацій НПЗП та гастропротекторів: напроксен 500 мг у поєднанні з езомепразолом 20 мг 2 рази на добу (п = 854) та ібупрофену 800 мг у поєднанні з фамотидином 26,6 мг = 1382).

дочно-кишкова кровотеча розвинулася у 9 хворих, які отримували фамотидину (6,1%) і лише у 1 (0,6%) пацієнта, який приймав езомепразол ^< 0,001) .

Таким чином, фамотидин чітко поступається ІПП щодо профілактичного ефекту щодо ускладнень, пов'язаних з прийомом НДА. Щодо НПЗП-гастропатії ситуація не зовсім зрозуміла, проте навряд чи в цьому випадку фамотидин матиме будь-які переваги. Разом з тим ряд експертів вважають важливим достоїнством фамотидину відсутність ускладнень, властивих ІПП, а головне негативного впливу на метаболізм клопідагрелю, найважливішого компонента комплексної антиагрегантної терапії.

Нещодавно на фармакологічному ринку США з'явився оригінальний препарат Duexis®, що містить 800 мг ібупрофену та 26,6 мг фамотидину. Препарат слід приймати 3 рази на добу, тобто передбачається застосування максимальної добової дози ібупрофену – 2400 мг, у поєднанні з дуже високою дозою фамотидину – 80 мг на добу.

Нещодавно опубліковані дані 6-місячних РКІ REDUCE-1 та 2 (всього 1382 хворих), що підтверджують переваги цього препарату. Слід зазначити, що порівняно з випробуваннями ФКНЕ у пацієнтів у цих дослідженнях ризик шлунково-кишкових ускладнень спочатку був дещо нижчим: середній вік – 55 років, виразковий анамнез – 6,2%, прийом НДА – 15%. Згідно з отриманими даними, кількість виразок шлунка на тлі комбінованого препарату склала 12,5%, у контролі – 20,7%, виразок ДПК – 1,1% та 5,1%.

Хоча різниця в частоті виразок очевидна, проте при використанні комбінації ібупрофену і фамотидину вони виникали частіше, ніж при використанні ФКНЕ (рис. 2). Хоча таке порівняння не зовсім правомочно, проте воно явно напрошується, оскільки ці роботи мали подібну побудову, кількість та характеристику хворих.

Важливим недоліком дуексісу може стати включення до його складу ібупрофену. Є вагомі дані,

які свідчать про те, що він зменшує антитромботичний ефект НДА, використання якого показано багатьом пацієнтам з високим кардіоваскулярним ризиком. Негативна взаємодія з НДА може суттєво обмежити можливості застосування комбінації ібупрофену та фамотидину у пацієнтів похилого віку, адже більшість із них мають захворювання ССС та потребують антитром-ботичної терапії.

Взагалі хоча концепція комбінованих препаратів дуже цікава, має певні мінуси. Так, ці препарати є незручними для застосування короткими курсами або в режимі на вимогу. Наприклад, кишково-розчинний напроксен у складі ФКНЕ починає діяти лише через 3 години після прийому, а значить, цей препарат підходить для контролю хронічного болю, але не для його екстреного купірування.

Інша проблема пов'язана з тим, що ІПП та фамоті-дин забезпечують захист лише верхніх відділів ШКТ, ніяк не впливаючи на розвиток НПЗП-ентеропатії. А ця патологія, як було показано вище, може мати дуже серйозне клінічне значення.

Поширеність цієї патології демонструють результати роботи M. Doherty та співавт. . Автори оцінили ефективність ібупрофену та парацетамолу (в монотерапії або в комбінації) у 892 хворих на ОА. Учасники дослідження склали 4 групи: у 1-й був призначений парацетамол (1 г), у 2-й – ібупрофен (400 мг), у 3-й – парацетамол (0,5 г) та ібупрофен (200 мг), у 4 -й - парацетамол (1 г) та ібупрофен (400 мг); усі ліки хворі приймали 3 рази на добу. На тлі такого лікування через 3 місяці зниження рівня гемоглобіну на 1 г/л відмічено у 20,3, 19,6, 28,1 та 38,4% хворих.

Видно, що навіть при використанні ібупрофену в дозі лише 1200 мг на добу у кожного п'ятого хворого відзначався розвиток субклінічної кишкової крововтрати. А використання дуексісу передбачає тривалий прийом 2400 мг ібупрофену!

Такі ж проблеми, ймовірно, можуть виникати і на тлі прийому напроксену: адже як показало вище цитоване дослідження J. Goldstein і співавт. у більшості добровольців, які отримували напроксен з оме-празол протягом 2 тижнів, відзначалася поява ерозивних змін слизової оболонки тонкої кишки.

У той же час лише реальний клінічний досвід дозволяє оцінити значення тієї чи іншої медичної проблеми. У цьому плані цікаво помітити, що J. Goldstein та співавт. , що вивчали вплив нестероїдних протизапальних засобів на стан тонкої кишки, і входили до числа організаторів 6-місячних РКД (n = 854), у яких порівнювали безпеку ФКНЕ та звичайного напроксену. При цьому жодних згадок про розвиток анемії учасники цих досліджень не мають. Аналогічно не було серйозних проблем з патологією тонкої кишки у пацієнтів, які отримували ФКНЕ при його порівнянні з целекоксибом. Так, сумарно у двох РКД (n = 1229) на тлі 3-місячного прийому комбінації напроксену та езомепразолу зниження рівня гемоглобіну більш ніж

Переваги та недоліки коксібів та фіксованої комбінації н-НПЗП та гастропротектора як засіб для профілактики НПЗП-гастропатії

Показник

Коксиби (целекоксиб, еторикоксиб)

н-НПЗП + гастропротектор (Вімово™, Duexis®, Axorid®)*

Переваги

Недоліки

Цільова група пацієнтів

Швидка дія

Зниження ризику розвитку патології дисталь-них відділів ШКТ, у тому числі хронічної крововтрати, пов'язаної з НПЗП-ентеропатією (доведено для целекоксибу)

Більш високий ризик розвитку кардіоваскулярних ускладнень порівняно з н-НПЗП (принаймні з напроксеном та ібупрофеном) Комбінація з НДА підвищує ризик розвитку шлунково-кишкових ускладнень

Відносно молоді пацієнти з гострим та хронічним болем, що мають фактори ризику розвитку шлунково-кишкових ускладнень, без супутньої патології ССС

Низька частота ускладнень з боку верхніх відділів ШКТ

Низька частота розвитку виразок шлунка при комбінації з аспірином

Найкраща переносимість у порівнянні з традиційними НПЗП

Входять до складу комбінованих препаратів н-НПЗПвважаються найменш небезпечними в плані розвитку кардіоваскулярних катастроф (особливо напроксен)

Не підходять для усунення гострого болю (Вимово™)

Не знижують ризик розвитку патології дисталь-них відділів ШКТ

Можливість розвитку побічних ефектів, пов'язаних із гастропротективним препаратом** Можуть знижувати антитромботичний ефект аспірину (ібупрофен)

Пацієнти старшого віку з хронічним болем, пов'язаним з ревматичними захворюваннями, з помірним ризиком розвитку шлунково-кишкових та кардіоваскулрних ускладнень

Примітка. * - препарати Duexis® та Axorid® не зареєстровані в Росії; ** - ІПП можуть підвищувати ризик розвитку кишкових інфекцій, пневмонії, зменшувати ефективність клопідогрелю, а при тривалому (багаторічному) прийомі підвищувати ризик прогресування постменопаузального остеопорозу.

на 20 г/л відмічено лише у 3 пацієнтів (серед приймали целекоксиб - в одного). У REDUCE-1 та 2 відзначено лише 2 епізоди зниження рівня гемоглобіну більш ніж на 20 г/л – обидва у пацієнтів, які отримували комбінований препарат.

На закінчення слід зазначити, що профілактика серйозних шлунково-кишкових ускладнень у пацієнтів, які потребують прийому нестероїдних протизапальних засобів, - непросте завдання, що вимагає індивідуального підходута ретельної оцінки найважливіших факторів ризику. В даний час в арсеналі російського лікаря

Каратеєв Андрій Євгенович - д-р мед. наук, зав. лаб. [email protected]

ЛІТЕРАТУРА (REFERENCES)

1. Каратеєв А.Є., Яхно Н.М., Лазебник Л.Б. та ін. Застосування нестероїдних протизапальних препаратів. Клінічні поради. М: ІМА-ПРЕС; 2009.

2. Silverstein F., Faich G. Goldstein J. et al. Гастроінтенсивна toxicity з celecoxib проти нестероїдних анти-інflammatory методів для остеоартритів і rheumatoid arthritis: CLASS study: randomized controlled trial . Celecoxid long-term arthritis safety study. J. A. M. A. 2000; 84: 1247-55.

3. Singh G., Fort J. Goldstein J. et al. Celecoxib versus naproxen і diclofenac в osteoarthri-tis patients: SUCCESS-1 study. Am. J. Med. 2006; 119: 255-66.

4. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Tolerability and adverse events in clinic trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review and meta-analysis on information of company clinic reports . Arthr. Res. Ther. 2005; 7: 644-65.

5. Simon L., Weaver A., ​​Graham D. Anti-inflammatory і вищих gastrointestinal ефектів Celecoxib в rheumatoid arthritis: randomized control trial . J. A. M. A. 1999; 282; 1921-8.

6. Emery P., Zeidler H., Kvien T. та ін. Celecoxib versus diclofenac в long-term management of rheumatoid arthritis: randomized doubleblind comparison . Lancet. 1999; 354: 2106-11.

є 2 дієві інструменти для підвищення безпеки терапії НПЗП: селективні інгібітори ЦОГ-2 (коксиби) та фіксована комбінація на-проксену та езомепразолу. Ці препарати мають певні переваги та недоліки (див. таблицю), аналіз яких дозволяє виділяти цільові групи пацієнтів, у яких їх застосування буде найбільш доцільним. Їх не слід розглядати як конкурентів - скоріше, коксиби та препарат Вімово будуть доповнювати один одного, розширюючи можливості лікування хронічного болю.

7. Sands G., Shell B., Zhang R. Adverse events у пацієнтів з blood loss: досліджувані аналізи з 51 клінічних досліджень від Celecoxib клінічних тріалів. Open Rheumatol. J. 2012; 6: 44-9.

8. Singh G., Agrawal N., Makinson G. та ін. Безпека без обмежень: верхній і нижній gastrointestinal варіації Celecoxib в попередньому аналізі 52 виразно, randomized, double-blinded, parallel-група клінічних trials. EULAR-2010 THU0437.

9. Chan F., Lanas A., Scheiman J. та ін. Celecoxib versus omeprazole і diclofenac в пацієнтів з osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): randomised trial. Lancet. 2010; 376: 173-9.

10. Goldstein J., Eisen G., Lewis B. та ін. Video capsule endoscopy до prospectively assess малий ящик injury з celecoxib, naproxen plus omeprazole, і placebo. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005: 3-13.

11. Cryer B., Li C., Simon L. та ін. GI-REASONS: A Novel 6-Month, Prospective, Randomized, Open-Label, Blinded Endpoint (PROBE) Trial . Am. J. Gastroenterol. 2012; 108(3): 392-400.

12. Schwartz J., Dallob A., Larson P. та ін. Comparative inhibitory activity of etoricoxib, celecoxib, і diclofenac на COX-2 versus COX-1 в медичних дослідах. J. Clin. Pharmacol. 2008, 48 (6): 745-54.

13. Ramey D. Watson D. Yu C. et al. Incidence of upper gastrointestinal adverse events у клінічних тріалах etoricoxib vs . non-selec-

гастроентерологічних проблем при ревматичних захворюваннях; e-mail:

tive NSAIDs: an updated combined analysis. Curr. Med. Res. Opin. 2005, 21 (5): 715-22.

14. Hunt R. Harper S. Watson D. et al. В gastrointestinal safety COX-2 selective inhibitor etoricoxib оцінюється як endoscopy і analysis of upper gastrointestinal events . Am. J. Gastroenterol. 2003, 98 (8): 1725-33.

15. Cannon C. Curtis S. FitzGerald G. et al. Кардиоvascular outcomes з еторікоxib і diclofenac в пацієнтів з osteoarthritis і rheumatoid arthritis в Multinational Etoricoxib і Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison . Lancet. 2006; 368 (9549): 1771-81.

16. Laine L., Curtis S.P., Cryer B. та ін. Дослідження зверхньої стійкості до gastrointestinal etoricoxib і diclofenac в пацієнтів з osteoarthritis і rheumatoid arthritis в Multinational Etoricoxib і Di-clofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison . Lancet. 2007; 369: 465-73.

17. Laine L. Curtis S. Langman M. et al. Низький gastrointestinal events в двосторонній blind trial cyclo-oxygenase-2 selective inhibitor etoricoxib і традиційний нестероїдний anti-inflammatory drug diclofenac . Гастроентерологія. 2008; 135(5): 1517-25.

18. Castellsague J. Riera-Guardia N. Calingaert B. et al. Індивідуальні NSAIDs і загальні gastrointestinal complications: systematic review і meta-analysis observational studies (SOS project). Drug. Saf. 2012; 35 (12): 1127-46.

19. Chan F., Wong V., Suen B. та ін. Комбінація cyclo-oxygenase-2 inhibitor і proton-pump inhibitor для prevention recurrent ulcer bleeding в пацієнтів на дуже високому ризику: a double-blind, randomised trial . Lancet. 2007; 369: 1621-6.

20. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk with no-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies . PLoSMed. 2011; 8(9): e1001098.

21. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. та ін. Cardiovascular safety non-steroidal anti-inflammatory drogи: мережа meta-analysis. Br. Med. J. 2011; 342: 70-86.

22. Gislason G., Jacobsen S., Rasmussen J. та ін. Risk of death or rein-farction asocied with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction . Circulation. 2006; 113 (25): 2906-13.

23. Silverstein F., Graham D., Senior J. та ін. Misoprostol зменшує серйозні gastrointestinal complications в пацієнтів з rheumatoid arthritis отримувати нестероїдних анти-інфламаторних захворювань. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med. 1995; 123: 241-9.

24. Acevedo E., Castaneda O., Ugaz M. та ін. Толеративність profiles of rofecoxib (Vioxx) and Arthrotec. A comparison of six weeks treatment in pacients with osteoarthritis . Scand. J. Rheumatol. 2001; 30: 19-24.

25. Saccar C. Фармакодинаміка з esomeprazole і її роль в хімічних хімічних речовин пов'язана diseases . Exp. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2009; 5(9): 1113-24.

26. Lanas A., Polo-Tomás M., Roncales P. et al. Зображення і пристосування до нестероїдних анти-інфламаторних методів і стійких до протидії організму в атмосфері ризику інфекційних пацієнтів . Am. J. Gastroenterol. 2012; 107(5): 707-14.

27. Goldstein J., Howard K., Walton S. та ін. Impact of adherence to concomitant gastroprotective therapy on nonsteroidal-related gastro-duodenal ulcer complications . Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4(11): 1337-45.

28. Burmester G., Lanas A., Biasucci L. та ін. Застосовується використання нестероїдних анти-інфламаторних захворювань в rheumatic disease: opin-

ions of a multidisciplinary European expert panel. Ann. Rheum. Dis. 2011, 70 (5): 818-22.

29. Leonard J., Marshall J., Moayyedi P. Systematic review of risk of enteric infection in pacients taking acid suppression . Am. J. Gastroenterol. 2007; 102(9): 2047-56.

30. Giuliano C., Wilhelm S., Kale-Pradhan P. Чи є proton pump inhibitors поєднані з розвитком комунікацій-придбаної pneumonia? A meta-analysis. Exp. Rev. Clin. Pharmacol. 2012; 5(3): 337-44.

31. Drepper M., Spahr L., Frossard J. Clopidogrel і proton pump inhibitors - where do we stand in 2012? World J. Gastroenterol. 2012; 18 (18): 2161-71.

32. Bezabeh S., Mackey A., Kluetz P. та ін. Accumulating evidence for drug-drug interaction між methotrexate і proton pump inhibitors . Накологіст. 2012; 17(4): 550-4.

33. Ngamruengphong S., Leontiadis G., Radhi S. та ін. Proton pump inhibitors and risk of fracture: systematic review and meta-analysis of observational studies . Am. J. Gastroenterol. 2011; 106 (7): 1209-18.

34. Roberts D., Miner P. Застосування аспектів і надійного використання напроксена + esomeprazole комбінації в дослідженні rheumatoid disease. Drug. Health Patient Saf. 2011; 3: 1-8.

35. Goldstein J., Hochberg M., Fort J. та ін. Clinical trial: incidence of NSAID-асоційованих ендоскопічних gastric ulcers в пацієнтів treated with PN 400 (naproxen plus esomeprazole magnesium) vs. enteric-coated naproxen alone . Aliment. Pharmacol. Ther. 2010, 32 (3): 401-13.

36. Hochberg M., Fort J., Svensson O. та ін. Змішана-двоє комбінація з ентеро-коатом напроксину і immediate-release esomeprazole має comparable efficacy до celecoxib для кнеї osteoarthritis: два randomized trials . Curr. Med. Res. Opin. 2011; 27 (6): 1243-53.

37. Gigante A., Tagarro I. Нестероїдні анти-інфламаторні drogи та gastroprotection with proton pump inhibitors: a focus on ketoprofen/ omeprazole . Clin. Drug Invest. 2012; 32 (4): 221-33.

38. Taha A., Hudon N., Hawkey C. та ін. Famotidine для запобігання gastric і duodenal ulcers пов'язаний з нестероїдними antiinflammatory drogи. N. Engl. J. Med. 1996; 334: 1435-9.

39. Ng F., Tunggal P., Chu W. та ін. Esomeprazole compared with fa-motidine в боротьбі з нижчим gastrointestinal bleeding в пацієнтів з агресивним коронним syndrome або myocardial infarction Am. J. Gastroenterol. 2012; 107(3): 389-96.

40. Humphries T. Famotidine: a notable lack of drug interactions. Scand. J. Gastroenterol. 1987; 22 (Suppl. 134): 55-60.

41. Bello A. Duexis® (ібупрофен 800 мг, famotidine 26.6 мг): нове рішення для захисту від пацієнтів з хронічною язиком і inflammation, які потребують лікування з нестероїдною анти-інфламаторією. Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. 2012; 4(5): 327-39.

42. Laine L., Kivitz A., Belo A. та ін. Double-Blind Randomized Trials of Single-Tablet Ibuprofen/High-Dose Famotidine vs. Ibuprofen Alone для Reduction of Gastric і Duodenal Ulcers. Am. J. Gastroenterol. 2012; 107: 379-86.

43. Patel T., Goldberg K. За допомогою аспірину і ібупрофену поєднується з аспірином одним і ризиком myocardial infarction . Arch. Intern. Med. 2004; 164: 852-6.

44. Singh G., Graham D. Wang H. et al. Налагоджена аспірина використовує зменшення ризику м'якого кардіального враження в користувачах cyclooxy-genase-2 selective and some non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs . Ann. Rheum. Dis. 2006; 65 (Suppl. II): 61 (0P0024).

45. Doherty M., Hawkey C., Goulder M. та ін. Параметризований контрольований тріал з ibuprofen, paracetamol або комбінація Tablet ibuprofen/paracetamol в комуністично-допоміжних людей з княжою пані Ann. Rheum. Dis. 2011; 70(9): 1534-41.

Нестероїдні протизапальні препарати нового покоління без перебільшення є ходовими лікарськими засобами в усьому світі.

Немає жодної медичної галузі, де при тому чи іншому захворюванні в стандарті лікування не було б прописано представник цієї групи.

Вони мають велику ефективність, але при цьому їх застосування в більшості країн обмежено випискою рецептів, так як самостійний прийом цієї групи лікарських засобівможе завдати шкоди.

Які засоби відносяться до нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ)

Представників цієї групи трохи більше 30, проте широко використовуються близько 10 лікарських засобів.

До групи НПЗП належать лікарські засоби, які інгібують фермент циклооксигеназу, вона бере участь у синтезі маркерів запалення: простагландини, тромбоксани та простацикліни. Ці речовини беруть участь у процесі підвищення температури та больового синдрому. Існують три види ферменту (ізоформи) циклооксигенази, які мають різні функції.

Циклооксигеназа 1 типу – постійно присутня в організмі, вона задіяна у синтезі простагландинів та подібних речовин, що захищають шлунок, нирки, а також регулюючі процеси мікроциркуляції.

Циклооксигеназа 2 типу - утворюється в організмі при запаленні, є постійною. Синтезує речовини, що беруть участь у процесах запалення та поділу клітин.

Циклооксигеназа 3 типу - рецептори даного ферменту переважно знаходяться в нервової системитретя ізоформа бере участь у процесах підвищення температури і відіграє роль у появі больового синдрому.

Відповідно до того, що є 3 типи ферменту, існують 3 групи НПЗП.

1. Селективні (виборчі) блокатори ЦОГ 1 – найпопулярніший представник усіх нестероїдних протизапальних засобів – аспірин.
2. Неселективні (невиборчі) блокатори ЦОГ 1 та ЦОГ 2 – більшість НПЗП: диклофенак, індометацин, кетопрофен, кеторолак, піроксикам.
3. Селективні інгібітори ЦОГ 2 - німесулід, мелоксикам, рофекоксиб, целекоксиб.
4. Селективні інгібітори ЦОГ 3 – парацетамол, анальгін.

Селективні інгібітори ЦОГ 1 та неселективні інгібітори ЦОГ 1, 2 є «старим» поколінням цієї групи лікарських засобів. Аспірин широко застосовується в невеликих дозах як антиагрегантний засіб (кроворозріджувальний засіб) у профілактиці серцево-судинних катастроф.

Інгібітори ЦОГ 3 є окремою групою, причому слід зазначити, що анальгін (метамізол натрію) не дозволено до застосування у більшості країн, нашій країні дозволено до застосування. А парацетамол широко застосовується як знеболюючий препарат у Європі та США.

Нове покоління інгібіторів ЦОГ, механізм дії

Інгібітори ЦОГ 2 – це нестероїдні препарати так званого нового покоління, вони в основному і використовуються в практиці сучасного лікаря.

Інгібітори ЦОГ 2 поділяються на:

• Препарати з переважним пригніченням ЦОГ 2 – німесулід, мелоксикам. Вони все ж таки надають незначну інгібуючу дію на ЦОГ 1, особливо при тривалому прийомі.
• Високоселективні інгібітори ЦОГ 2 целекоксиб, рофекоксиб.

Механізм дії інгібіторів ЦОГ 2 (німесулід, мелоксикам)

У процесі запалення утворюється ізоформа циклооксигенази 2, при прийомі інгібітора ЦОГ 2, він швидко всмоктується з травного тракту 89% діючої речовини потрапляє в кров. Потрапляючи в кровотік, препарат замінює рецептори, які є рецепторами для ЦОГ 2, таким чином зменшується кількість запальних маркерів (простагландинів).

Крім блокади даних рецепторів, також частково відбувається конкурентне заміщення рецепторів ЦОГ 1, особливо воно збільшується при тривалому прийомі препаратів цієї групи або при перевищенні терапевтичного дозування.

Особливістю цієї групи є зниження селективності при тривалому застосуванні або застосуванні препарату у великих дозах. Що відповідно збільшує частоту побічних ефектів, тому що в цих умовах можуть виявлятися ЦОГ 1 – небажані залежні дії ліків.

Механізм дії високовиборчих інгібіторів ЦОГ 2 (целекоксиб, рофекоксиб)

При попаданні в організм препарат всмоктується з травного тракту, потрапляючи в системний кровотік, конкурентно блокує рецептори ЦОГ 2. У стандартних терапевтичних концентраціях не діє на ЦОГ 1.

Чим відрізняються інгібітори "старі" від "нових" препаратів?

На відміну від селективних інгібіторів ЦОГ 1 і неселективних інгібіторів ЦОГ 1 і 2, селективні та високоселективні інгібітори ізоформи циклооксигенази 2 в процесі лікування не поступаються за ефективністю «старому» поколінню, а частота ураження травної системи в чотири рази деяких, наприклад, целекоксибу, у сім разів.

Також відмінністю від інгібіторів ЦОГ 1 є відсутність дії на систему згортання крові (це ЦОГ 1 – залежний ефект), тому частота побічного ефекту – у вигляді підвищення згортання крові зустрічається у препаратів цієї групи набагато рідше.

При застосуванні інгібіторів ЦОГ 2 рідше виникають ефекти бронхоспазму, погіршення бронхіальної астми або серцевої недостатності. Також відзначено безпечніший прийом у осіб похилого віку.

Сучасні дослідження відкривають нестероїдні протизапальні засоби інгібітори ЦОГ 2 з іншого боку – у ролі можливих протипухлинних засобів. У лабораторних дослідженнях целекоксиб показав антипролеферативний та протипухлинний ефект.

Загальні протипоказання та показання для використання селективних інгібіторів ЦОГ 2

Показання прийому інгібіторів НПЗП дуже великі. В офіційних інструкціях для застосування цієї групи препаратів переважно превалюють різні захворюваннясуглобів та хребетного стовпа, оскільки переважна більшість досліджень виконано саме у цій сфері і це найчастіша причина больового синдрому.

Показання

• Больовий синдром.
• Захворювання суглобів: ревматоїдний артрит, артрити, остеоартроз, наслідки травм, подагра тощо.
• Больовий синдром у неврологічній практиці.
• Зубний біль.
• Менструальний біль.
• Головний біль.
• Як знеболювальний у післяопераційний період.

Протипоказання

Поєднані всі протипоказання лікарських препаратівцієї групи:

• «аспіринова тріада»: бронхіальна астма, непереносимість аспірину, поліпоз носа та приносових пазух;
• виразкове ураження травного тракту в загостренні;
• крововилив у головний мозок;
• тяжка серцева недостатність;
• важка ниркова недостатність;
• гемофілія;
• період після операції аорто-коронарного шунтування;
• вагітність та лактація;
• наркоманія та алкоголізм.

Особливості використання інгібіторів ЦОГ 2

Хоча побічний ефект від цієї групи препаратів значно менш виражений, ніж при застосуванні неселективних інгібіторів ЦОГ, проте більшість побічних ефектів блокади ЦОГ 2 є. Тому прийом інгібітора ЦОГ 2 повинен бути через мінімум півгодини після прийому їжі, якщо є виразковий дефект в якомусь відділі шлунково-кишкового трактуприйом інгібітора ЦОГ 2 поєднують з профілактичним прийомом блокатора протонної помпи (омепразол, пантопразол і т. д.), причому прийом на добу повинен бути двох кратний.

Допустимо тривалий прийом цієї групи препаратів, проте слід пам'ятати, що в цьому випадку підвищується ризик розвитку небажаних ефектів прямо пропорційно до тривалості терапії.

Деякі представники «нових» нестероїдних препаратів

Целекоксиб

Це високовиборчий інгібітор ЦОГ 2. При прийомі внутрішньо легко всмоктується, доходячи до максимальної концентрації через 3 години у крові. Препарат застосовується після їжі, при прийомі разом із жирною їжею суттєво уповільнюється всмоктування ліків.

Згідно офіційної інструкції, целекоксиб застосовується при ревматоїдний артрит, остеопороз, псоріатичний артрит, хвороби Бехтерева Найчастіший побічний ефект – головний біль, диспепсія. Целекоксиб приймається внутрішньо в дозі 200 мг 2 рази на добу, максимально допустима доза 400 мг 2 рази на день.

Мелоксикам

При прийомі внутрішньо швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту, максимальний рівень досягається через 5 годин, при цьому у плазмі виявляється 89% препарату. Згідно з інструкцією, мелоксикам застосовується при запальних процесах у суглобах, артритах, артрозах, неуточнених хворобах суглобів.

Препарат випускається як таблетованої форми, ін'єкційного препарату, ректальних свічок. Мелоксикам призначається раз на день. Рекомендується приймати препарат під час їжі. Найчастіший небажаний ефект від прийому Мелоксикаму – диспепсичні явища, біль голови. При тривалому прийомі мелоксикаму або застосуванні вище терапевтичних доз його селективність зменшується.

Німесулід

Найчастіший селективний інгібітор ЦОГ 2. Максимальне значення досягається у плазмі крові через 1.5 – 2 години від прийому, при одночасному прийомі їжі час всмоктування значно збільшується. У показаннях до застосування даного препарату, на відміну інших представників, входить біль, викликана різними причинами.

Найчастіші небажані ефекти: діарея, нудота, блювання, підвищення печінкових трансаміназ. Препарат приймається внутрішньо, існують водорозчинні форми, максимально за добу можливий прийом 200 мг німесуліду.

Чому ці препарати виписують за рецептом?

Здавалося б, побічних ефектів менше, приймати можна довго і з приводу, то чому ж у деяких аптеках ця група відпускається за рецептом лікаря? Для кожного ліки є певні показання, які може виставити лише лікар.

Приймати нестероїдні протизапальні засоби нового покоління з незначного приводу не можна, так як у цієї групи є безліч важких індивідуальних побічних ефектів, наприклад - раптова гостра ниркова недостатність, лікарський гепатит і т. д. які можуть виникнути раптово у молодої, здорової людини і привести до її загибелі.

Також у великої кількості людей низький порігбольовий чутливості, і вони схильні приймати знеболювальні по будь-якому незначному больовому синдромуа на групу НПЗП виникає з часом звикання, організм вже не може нормально функціонувати без чергової дози ліків, це відбувається через адаптацію рецепторів циклооксигенази до інгібування НПЗП.

Також обиватель, не пов'язаний із медициною, не зможе оцінити всі ризики одночасного прийому препарату з іншими ліками. Наприклад, прийом блокаторів ЦОГ 2 зменшує дію деяких препаратів, що знижують тиск. Тому самостійне використання цих ліків не може бути виправдане в жодному разі.

Нестероїдні протизапальні препарати, які коротко називають НПЗП або НПЗЗ (засоби), широко застосовуються в усьому світі. У США, де статистика охопила всі галузі життєдіяльності, вважали, що щороку американські лікарі виписують понад 70 мільйонів рецептів на НПЗП. Американці випивають, колють та мажуть на шкірні покриви понад 30 мільярдів доз нестероїдних протизапальних ліків на рік. Навряд чи наші співвітчизники відстають від них.

За всієї популярності більшість нестероїдних протизапальних засобів відрізняє висока безпека і вкрай низька токсичність. Навіть при використанні великих дозуваннях ускладнення вкрай малоймовірні. Що це за чудодійні кошти?

Нестероїдні протизапальні засоби - це велика група ліків, які мають відразу три ефекти:

• знеболюючим;
• жарознижуючим;
• протизапальним.

Термін «нестероїдні» відрізняє ці ліки від стероїдів, тобто гормональних препаратів, які також мають протизапальну дію.

Властивість, що вигідно виділяє нестероїдні протизапальні засоби серед інших анальгетиків, - відсутність звикання при тривалому застосуванні.

Екскурс в історію

«Коріння» нестероїдних протизапальних препаратів сягає далекого минулого. Гіппократ, який жив у 460–377 роках. до нашої ери, повідомляв про використання кори верби для знеболювання. Трохи згодом, у 30-х роках до н.е. Цельсій підтвердив його слова і заявив, що кора верби чудово пом'якшує ознаки запалення.

Наступна згадка про аналгетичну кору зустрічається лише 1763 року. І тільки в 1827 році хіміки змогли виділити з вербового екстракту ту саму речовину, яка прославилася ще за часів Гіппократа. Активний інгредієнт кори верби виявився глікозидом саліцином – попередником нестероїдних протизапальних ліків. З 1,5 кг кори вчені отримували 30 г очищеного саліцину.

У 1869 році вперше отримали більш ефективне похідне саліцину. саліцилову кислоту. Незабаром з'ясувалося, що вона ушкоджує слизову оболонку шлунка, і вчені почали активний пошук нових речовин. У 1897 німецький хімік Фелікс Хоффман і компанія Байєр відкрили нову еру у фармакології, зумівши перетворити токсичну саліцилову кислоту на ацетилсаліцилову, яка отримала назву Аспірин.

Довгий час аспірин залишався першим та єдиним представником групи НПЗП. З 1950 року фармакологи почали синтезувати все нові препарати, кожен з яких був ефективнішим і безпечнішим за попередній.

Як працюють НПЗП?

Нестероїдні протизапальні засоби блокують вироблення речовин, які називаються простагландинами. Вони беруть безпосередню участь у розвитку болю, запалення, лихоманки, м'язових судом. Більшість НПЗП неселективно (невибірково) блокують два різні ферменти, які необхідні для виробництва простагландину. Вони називаються циклооксигеназ - ЦОГ-1 і ЦОГ-2.

Протизапальна дія нестероїдних протизапальних засобів багато в чому зумовлена:

• зменшенням проникності судин та поліпшенням у них мікроциркуляції;
• зниженням вивільнення з клітин спеціальних речовин, що стимулюють запалення, - медіаторів запалення.

Крім того, НПЗП блокують енергетичні процеси в осередку запалення, тим самим позбавляючи його «палива». Аналгетична (знеболювальна) дія розвивається внаслідок зменшення запального процесу.

Серйозний недолік

Настав час поговорити про один із найсерйозніших мінусів нестероїдних протизапальних препаратів. Справа в тому, що ЦОГ-1, крім участі у виробленні шкідливих простагландинів, відіграє і позитивну роль. Він бере участь у синтезі простагландину, який перешкоджає руйнуванню слизової оболонки шлунка під дією власної соляної кислоти. Коли невиборчі інгібітори ЦОГ-1 і ЦОГ-2 починають працювати, вони повністю блокують простагландини - і "шкідливі", що викликають запалення, і "корисні", що захищають шлунок. Так нестероїдні протизапальні ліки провокують розвиток виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки, а також внутрішні кровотечі.

Але є серед сімейства НПЗЗ і особливі препарати. Це найсучасніші пігулки, які вміють вибірково блокувати ЦОГ-2. Циклооксигеназа 2 типу - фермент, який бере участь тільки у запаленні та не несе ніякого додаткового навантаження. Тому його блокування не загрожує неприємними наслідками. Селективні блокатори ЦОГ-2 не провокують шлунково-кишкових проблем та відрізняються вищою безпекою, ніж їхні попередники.

Нестероїдні протизапальні засоби та лихоманка

НПЗП мають абсолютно унікальною властивістющо виділяє їх серед інших препаратів. Вони мають жарознижувальну дію і можуть застосовуватися для лікування лихоманки. Щоб зрозуміти, як вони працюють у цій якості, слід згадати, чому підвищується температура тіла.

Гарячка розвивається внаслідок підвищення рівня простагландину Е2, який змінює так звану швидкість стрільби нейронів (активність) у межах гіпоталамуса. А саме гіпоталамус - невелика область у проміжному мозку- та контролює терморегуляцію.

Жарознижуючі нестероїдні протизапальні препарати, які називають антипіретиками, інгібують фермент ЦОГ. Це призводить до гальмування вироблення простагландину, що в результаті сприяє гальмування активності нейронів у гіпоталамусі.

До речі, встановлено, що найбільш вираженими жарознижувальними властивостями має ібупрофен. Він перевершив у цьому плані свого найближчого конкурента парацетамолу.

Класифікація нестероїдних протизапальних препаратів

А тепер давайте спробуємо розібратися, які кошти відносяться до нестероїдних протизапальних ліків.

На сьогодні відомі кілька десятків препаратів цієї групи, але в Росії зареєстровані та застосовуються далеко не всі з них. Ми розглянемо лише ті ліки, які можна придбати у вітчизняних аптеках. НПЗП класифікують за хімічною структурою та механізмом дії. Щоб не лякати читача складними термінами, наведемо спрощений варіант класифікації, в якому наведемо лише найвідоміші назви.

Отже, весь перелік нестероїдних протизапальних засобів поділяють на кілька підгруп.

Саліцилати

Найбільш навчений досвідом група, з якої починалася історія НПЗП. Єдиний саліцилат, який застосовується і сьогодні, – ацетилсаліцилова кислота, або аспірин.

Похідні пропіонової кислоти

До них відносяться одні з найпопулярніших нестероїдних протизапальних, зокрема препарати:

• ібупрофен;
• напроксен;
• кетопрофен та деякі інші ліки.

Похідні оцтової кислоти

Не менш відомі й засоби-похідні оцтової кислоти: індометацин, кеторолак, диклофенак, ацеклофенак та інші.

Селективні інгібітори ЦОГ-2

До найбезпечніших нестероїдних протизапальних належать сім нових препаратів останнього поколінняАле лише два з них зареєстровані в Росії. Запам'ятайте їх міжнародні назви- це целекоксиб та рофекоксиб.

Інші нестероїдні протизапальні

В окремі підгрупи включені піроксикам, мелоксикам, мефенамінова кислота, німесулід.

Парацетамол має дуже слабку протизапальну активність. Головним чином він блокує ЦОГ-2 у центральній нервовій системі і виявляє знеболюючий, а також помірний жарознижувальний ефект.

Коли застосовують нестероїдні протизапальні засоби?

Як правило, НПЗП застосовують для лікування гострого або хронічного запалення, що супроводжується болем.

Перелічимо захворювання, при яких застосовують нестероїдні протизапальні препарати:

• артроз;
• помірний біль через запалення або травму м'яких тканин;
• остеохондроз;
• біль у попереку;
• головний біль;
• гостра подагра;
• дисменорея (менструальний біль);
• біль у кістках, викликані метастазами;
• післяопераційний біль;
• болі при хворобі Паркінсона;
• лихоманка (підвищення температури тіла);
• кишкова непрохідність;
• ниркова колька.

Крім того, нестероїдні протизапальні ліки застосовують для лікування дітей, у яких артеріальна протока не закривається протягом 24 годин після народження.

Цей дивовижний аспірин!

Аспірин можна сміливо відносити до препаратів, які здивували весь світ. Найзвичайніші нестероїдні протизапальні таблетки, які застосовувалися для зниження температури та лікування мігрені, продемонстрували нестандартний побічний ефект. Виявилося, що, блокуючи ЦОГ-1, аспірин заодно гальмує синтез тромбоксану А2 - речовини, яка збільшує згортання крові. Деякі вчені припускають, що є інші механізми впливу аспірину на в'язкість крові. Однак для мільйонів хворих на гіпертонічну хворобу, стенокардію, ішемічну хворобу серця та інші серцево-судинні захворювання це не так істотно. Для них набагато важливіше, що аспірин у низьких дозах допомагає запобігти серцево-судинним катастрофам - інфаркт та інсульт.

Більшість фахівців рекомендують приймати аспірин для запобігання інфаркту міокарда та інсульту у кардіологічних, низьких дозах чоловікам віком 45–79 та жінкам – 55–79 років. Дозу аспірину зазвичай призначає лікар: зазвичай вона коливається від 100 до 300 мг на добу.

Декілька років тому вчені виявили, що аспірин знижує загальний ризик розвитку онкологічних захворюваньта смертність від них. Особливо цей ефект стосується раку прямої кишки. Американські лікарі рекомендують своїм пацієнтам приймати аспірин саме для запобігання розвитку колоректального раку. На їхню думку, ризик розвитку побічних ефектів внаслідок тривалого лікування аспірином все-таки нижчий, ніж онкологічний. До речі, познайомимося з побічними ефектами нестероїдних протизапальних засобів ближче.

Серцеві ризики нестероїдних протизапальних препаратів

Аспірин зі своїм антиагрегантним ефектом вибивається зі струнких побратимів по групі. Переважна більшість нестероїдних протизапальних засобів, включаючи сучасні інгібітори ЦОГ-2, збільшують ризик розвитку інфаркту міокарда та інсульту. Кардіологи попереджають, що пацієнтам, які нещодавно пережили серцевий напад, необхідно відмовитися від лікування нестероїдних протизапальних засобів. За статистикою використання цих ліків майже вдесятеро збільшує ймовірність розвитку нестабільної стенокардії. Згідно з даними досліджень найменш небезпечним з цієї точки зору вважається напроксен.

9 липня 2015 року найавторитетніша американська організація з контролю за якістю ліків FDA опублікувала офіційне попередження. У ньому йдеться про підвищення ризику інсульту та інфаркту у хворих, які застосовують нестероїдні протизапальні засоби. Зрозуміло, аспірин – щасливий виняток із цієї аксіоми.

Вплив нестероїдних протизапальних на шлунок

Ще один відомий побічний ефект НПЗП – шлунково-кишковий. Ми вже розповідали, що він пов'язаний тісними узами з фармакологічною дієювсіх невиборчих інгібіторів ЦОГ-1 та ЦОГ-2. Однак нестероїдні протизапальні засоби не тільки знижують рівень простагландинів і тим самим позбавляють слизову оболонку шлунка захисту. Молекули ліків і самі поводяться агресивно по відношенню до слизових оболонок шлунково-кишкового тракту.

На тлі лікування нестероїдними протизапальними засобами може з'явитися нудота, блювання, диспепсія, діарея, виразкова хвороба шлунка, у тому числі супроводжувана кровотечею. Шлунково-кишкові побічні ефекти НПЗЗ розвиваються незалежно від того, яким шляхом ліки потрапили в організм: пероральним у вигляді таблеток, ін'єкційним у вигляді уколів або ректальним у вигляді свічок.

Чим довше триває лікування і чим більше дозування нестероїдних протизапальних засобів, тим вищий ризик розвитку виразкової хвороби. Щоб звести можливість її виникнення до мінімуму, має сенс приймати найнижчу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду.

Недавні дослідження показують, що більш ніж у 50% людей, які приймають нестероїдні протизапальні засоби, слизова тонкого кишечникавсе-таки ушкоджується.

Вчені відзначають, що препарати групи нестероїдних протизапальних засобів впливають на слизову оболонку шлунка по-різному. Так, найбільш небезпечними для шлунка та кишечника засобами вважаються індометацин, кетопрофен та піроксикам. А до найнешкідливіших у цьому відношенні відносяться ібупрофен і диклофенак.

Окремо хотілося б сказати про кишковорозчинні оболонки, якими покривають нестероїдні протизапальні таблетки. Виробники стверджують, що таке покриття допомагає знизити або нівелювати ризик шлунково-кишкових ускладнень НПЗП. Проте дослідження та клінічна практика показують, що насправді такий захист не працює. Набагато ефективніша ймовірність пошкодження слизової оболонки шлунка знижує одночасний прийом ліків, що блокують вироблення соляної кислоти. Інгібітори протонної помпи - омепразол, ланзопразол, езомепразол та інші - здатні дещо пом'якшувати шкідливу дію препаратів із групи нестероїдних протизапальних засобів.

Про цитрамон замовте слово…

Цитрамон – породження мозкового штурму радянських фармакологів. У далекі часи, коли асортимент наших аптек не обчислювався тисячами препаратів, фармацевти вигадали чудову формулу анальгетика-антипіретика. Вони поєднали «в одному флаконі» комплекс із нестероїдного протизапального препарату, антипіретика та приправили комбінацію кофеїном.

Винахід виявився дуже вдалим. Кожна діюча речовина посилювала дію один одного. Сучасні фармацевти дещо змінили традиційний пропис, замінивши антипіретик фенацетин безпечнішим парацетамолом. Крім того, зі старої версії цитрамону вилучили какао та лимонну кислоту – citric acid, яка, власне, і дала назву цитрамону. Препарат XXI століття містить аспірин 0,24 г, парацетамол 0,18 г і кофеїн 0,03 г. І незважаючи на трохи видозмінений склад він так само допомагає від болю.

Однак, незважаючи на вкрай доступну ціну та дуже високу ефективність, Цитрамон має свій величезний скелет у шафі. Лікарі давно з'ясували і повністю довели, що він серйозно ушкоджує слизову оболонку шлунково-кишкового тракту. Настільки серйозно, що у літературі навіть виник термін «цитрамонова виразка».

Причина такої явної агресії проста: ушкодження Аспірину посилюється активністю кофеїну, який стимулює вироблення соляної кислоти. У результаті і так слизова оболонка шлунка, що залишилася без захисту простагландинів, піддається дії додаткової кількості соляної кислоти. Причому вона виробляється не тільки у відповідь на їжу, як їй і належить, але і відразу ж після всмоктування Цитрамона в кров.

Додамо, що «цитрамонові», або, як часом їх називають, «аспіринові виразки» відрізняються. великими розмірами. Іноді вони не доростають до гігантських, зате беруть кількістю, розташовуючись цілими групами в різних відділах шлунка.

Мораль цього відступу проста: не дбайте з Цитрамоном, незважаючи на всі його переваги. Надто вже тяжкі можуть бути наслідки.

НПЗЗ і ... секс

2005 року в скарбничці неприємних побічних ефектів нестероїдних протизапальних засобів прибуло. Фінські вчені провели дослідження, яке показало, що тривале застосування НПЗЗ (понад 3 місяці) підвищує ризик еректильної дисфункції. Нагадаємо, що під цим терміном лікарі мають на увазі порушення ерекції, яке в народі називається імпотенцією. Тоді урологи та андрологи втішилися не дуже високою якістю цього експерименту: вплив ліків на сексуальну функцію оцінювався лише на підставі особистих відчуттів чоловіка та не перевірявся фахівцями.

Однак у 2011 році в авторитетному «Журналі урології» було опубліковано дані ще одного дослідження. У ньому також простежувався зв'язок між лікуванням нестероїдними протизапальними засобами та порушеннями ерекції. Проте лікарі стверджують, що остаточні висновки щодо впливу НПЗП на сексуальну функцію робити ще зарано. А поки вчені займаються пошуком доказів, чоловікам все ж таки краще утримуватися від тривалого лікування нестероїдними протизапальними препаратами.

Інші побічні ефекти НПЗЗ

Із серйозними неприємностями, якими загрожує лікування нестероїдними протизапальними засобами, ми розібралися. Давайте перейдемо до менш поширених несприятливих подій.

Порушення функції нирок

Прийом НПЗЗ пов'язаний і з відносно високим рівнем ниркових побічних ефектів. Простагландини беруть участь у розширенні кровоносних судин у ниркових клубочках, що дозволяє підтримувати нормальну фільтрацію в нирках. Коли ж рівень простагландинів падає, а саме на цьому ефекті і заснована дія нестероїдних протизапальних засобів, робота нирок може порушуватися.

Найбільшого ризику ниркових побічних ефектів, звичайно ж, схильні люди із захворюваннями нирок.

Фоточутливість

Досить часто тривале лікування нестероїдними протизапальними засобами супроводжується підвищеною світлочутливістю. Зазначається, що найбільше до цього побічного ефекту причетні піроксикам і диклофенак.

Люди, які приймають протизапальні препарати, можуть реагувати на сонячні промені почервонінням шкіри, висипом або іншими реакціями шкіри.

Реакції гіперчутливості

Нестероїдні протизапальні «славляться» та алергічними реакціями. Вони можуть виявлятися висипом, світлочутливістю, свербінням, набряком Квінке і навіть анафілактичним шоком. Щоправда, останній ефект належить до вкрай рідкісних і тому не повинен лякати потенційних пацієнтів.

Крім того, прийом нестероїдних протизапальних засобів може супроводжуватися головним болем, запамороченням, сонливістю, бронхоспазмом. Іноді ібупрофен викликає синдром подразненого кишечника.

Нестероїдні протизапальні при вагітності

Часто перед вагітними жінками гостро постає питання знеболювання. Чи можна майбутнім мамам застосовувати нестероїдні протизапальні засоби? На жаль немає.

Незважаючи на те, що препарати групи нестероїдних протизапальних не мають тератогенної дії, тобто не викликають грубих вад розвитку у дитини, нашкодити вони можуть.

Так, існують дані, які говорять про можливе передчасне закриття артеріальної протоки у плода, якщо мати під час вагітності приймала НПЗЗ. Крім того, деякі дослідження показують зв'язок між прийомом НПЗП та передчасними пологами.

Проте обрані препарати використовуються при вагітності. Наприклад, Аспірин часто призначають разом із гепарином жінкам, у яких під час вагітності були виявлені антифосфоліпідні антитіла. Останнім часом особливу популярність як ліки для лікування патологій вагітності набув старий Індометацин, що досить рідко використовується. Його стали застосовувати в акушерстві під час багатоводдя та загрози передчасних пологів. Однак у Франції міністерство охорони здоров'я випустило офіційний наказ, який забороняє використання нестероїдних протизапальних ліків, включаючи аспірин, після шостого місяця вагітності.

НПЗЗ: приймати чи відмовитися?

Коли ж НПЗС стають необхідністю, а коли від них треба відмовитись навідріз? Давайте розглянемо усі можливі ситуації.

НПЗЗ в особах

Ми вже знаємо сильні та слабкі сторони НПЗЗ. А тепер давайте розберемося, які протизапальні препарати краще застосовувати при болях, які – при запаленні, а які – при підвищенні температури та застуді.

Ацетилсаліцилова кислота

Перший НПЗЗ, що побачив світло, ацетилсаліцилова кислота широко застосовується досі. Як правило, її застосовують:

• зниження температури тіла.

  Зверніть увагу, що ацетилсаліцилову кислоту не призначають дітям віком до 15 років. Це пов'язано з тим, що при дитячій лихоманці на фоні вірусних захворюваньпрепарат значно підвищує ризик розвитку синдрому Рейє рідкісного захворюванняпечінки, що несе загрозу життю.

  Доросле дозуванняацетилсаліцилової кислоти як жарознижувального засобу становить 500 мг. Таблетки приймають лише при підвищенні температури.

• як антиагрегантний засіб для профілактики серцево-судинних катастроф. Доза кардіоаспірину може коливатися від 75 мг до 300 мг на добу.

У жарознижувальному дозуванні ацетилсаліцилову кислоту можна купити під назвами Аспірин (виробник та власник торгової марки німецька корпорація Байєр). Вітчизняні підприємства випускають дуже недорогі таблетки, які так і називаються – ацетилсаліцилова кислота. Крім того, французька компанія Брісто Майерс виробляє шипучі таблетки Упсарин Упса.

Кардіоаспірин має безліч назв та форм випуску, у тому числі Аспірин Кардіо, Аспінат, Аспікор, КардіАСК, Тромбо АСС та інші.

Ібупрофен

Ібупрофен поєднує в собі відносну безпеку та здатність ефективно знижувати температуру та біль, тому препарати на його основі продаються без рецепта. Як жарознижувальний засіб ібупрофен застосовується у тому числі і для новонароджених. Доведено, що він знижує температуру краще за інші нестероїдні протизапальні засоби.

Крім того, ібупрофен - один із найпопулярніших безрецептурних анальгетиків. Як протизапальний засіб він призначається не так часто, проте препарат досить популярний і в ревматології: його застосовують для лікування ревматоїдного артриту, остеоартрозу та інших захворювань суглобів.

До найпопулярніших торгових назв ібупрофену відносяться Ібупром, Нурофен, МІГ 200 та МІГ 400.

Напроксен

Напроксен заборонений до застосування дітям та підліткам молодше 16 років, а також дорослим, які страждають на виражену серцеву недостатність. Найчастіше препарати нестероїдного протизапального напроксену застосовують як знеболювальні при головному, зубному, періодичному, суглобовому та інших видах болю.

У російських аптеках напроксен продається під назвами Налгезін, Напробене, Пронаксен, Санапрокс та інші.

Кетопрофен

Препарати кетопрофену відрізняє протизапальну активність. Він широко застосовується для знеболювання та зниження запалення при ревматичних захворюваннях. Кетопрофен випускається у вигляді таблеток, мазей, супозиторіїв та уколів. До популярних препаратів належить лінійка Кетонал виробництва словацької компанії Лек. Популярністю користується і німецький гель для суглобів Фастум.

Індометацин

Один із застарілих нестероїдних протизапальних препаратів, Індометацин з кожним днем ​​втрачає позиції. Він має скромні знеболювальні властивості та помірну протизапальну активність. В останні роки все частіше назва «індометацин» звучить в акушерстві – доведено його здатність розслаблювати м'язи матки.

Кеторолак

Унікальний нестероїдний протизапальний засіб, що має виражену знеболювальну дію. Аналгетичні здібності кеторолаку можна порівняти з можливостями деяких слабких наркотичних анальгетиків. Негативною стороною препарату є його небезпечність: він може спричинити шлункові кровотечі, провокувати виразкову хворобу шлунка, а також печінкову недостатність. Тому застосовувати кеторолак можна обмежений проміжок часу.

В аптеках кеторолак продають під назвами Кетанів, Кеталгін, Кеторол, Торадол та іншими.

Диклофенак

Диклофенак – найпопулярніший нестероїдний протизапальний препарат, «золотий стандарт» у лікуванні остеоартрозу, ревматизму та інших суглобових патологій. Має відмінні протизапальні та знеболювальні властивості і тому широко застосовується саме в ревматології.

Диклофенак має багато форм випуску: таблетки, капсули, мазі, гелі, супозиторії, ампули. Крім того, розроблені пластирі з диклофенаком, що забезпечують тривалу дію.

Аналогів диклофенаку дуже багато, і ми перерахуємо лише найвідоміші з них:

• Вольтарен – оригінальний препарат швейцарської компанії Новартіс. Відрізняється високою якістю та такою ж високою ціною;
• Диклак - лінійка німецьких препаратів фірми Гексал, що поєднують і прийнятну вартість, та гідну якість;
• Диклоберл виробництва Німеччини, компанія Берлін Хемі;
• Наклофен – словацькі препарати фірми KRKA.

Крім того, вітчизняна промисловість випускає чимало недорогих нестероїдних протизапальних ліків із диклофенаком у вигляді пігулок, мазей та ін'єкцій.

Целекоксиб

Сучасний нестероїдний запальний препарат, що вибірково блокує ЦОГ-2. Має високий профіль безпеки і виражену протизапальну активність. Застосовується при ревматоїдному артриті та інших захворюваннях суглобів.

Оригінальний целекоксиб продається за назвою Целебрекс (компанія Пфайзер). Крім того, в аптеках є більш доступні Ділаксу, Коксиб та Целекоксиб.

Мелоксикам

Популярний нестероїдний протизапальний засіб, який застосовують у ревматології. Відрізняється досить м'якою дією на травний тракт, тому часто віддають перевагу для лікування пацієнтів, які мають в анамнезі захворювання шлунка або кишечника.

Призначають мелоксикам у таблетках чи ін'єкціях. Препарати мелоксикаму Мелбек, Мелокс, Мелофлам, Моваліс, Ексен-Сановель та інші.

Німесулід

Найчастіше німесулід застосовують як помірний знеболюючий, а іноді - жарознижувальний засіб. Ще недавно в аптеках продавалася дитяча форма німесуліду, яку застосовували для зниження температури, але сьогодні він категорично заборонений дітям віком до 12 років.

Торгові назвинімесуліду: Апоніл, Найз, Німесил (німецький оригінальний препарат у вигляді порошку для приготування розчину для внутрішнього застосування) та інші.

Наостанок приділимо пару рядків Мефенамінової кислоти. Її іноді застосовують як жарознижувальний засіб, проте вона значно поступається ефективності іншим нестероїдним протизапальним препаратам.

Світ НПЗС справді вражає різноманітністю. І незважаючи на побічні ефекти, ці ліки по праву належать до найважливіших і потрібних, які ні замінити, ні обійти стороною неможливо. Залишається тільки віддати хвалу невтомним фармацевтам, які продовжують створювати нові формули, і лікуватися дедалі безпечнішими НПЗП.

Целекоксиб (Celecoxib, Celebrex) Целекоксиб було створено 90-ті роки ХХ століття і дав початок цілого класу високоспецифічних інгібіторів ЦОГ-2 – «коксибов».

МД: Целекоксиб у 375 разів вибірковіше блокує ЦОГ-2 порівняно з ЦОГ-1 ізоформою ферменту. Вважають, що це пов'язано з наявністю в молекулі целекоксибу 2 ділянок, жорстко фіксованих під кутом: полярна сульфонанилидная група молекули блокує гідрофільна бічна кишеня ЦОГ-2, а арилпиразоль частина молекули при цьому займає основний гідрофобний канал ферменту. У зв'язку з тим, що молекула ЦОГ-1 не має гідрофільної бічної кишені, целекоксиб не здатний щільно увійти в активний центр ферменту і зв'язок ліків з ЦОГ-1 досить неміцний. Вона реалізується тільки при прийомі високих доз целекоксибу (блокада ЦОГ-2 розвивається вже при призначенні целекоксибу в дозі 0,2 мг/кг або 150-200 мг/добу, тоді як для блокади ЦОГ-1 потрібна доза 200 мг/кг або близько 14000 мг/добу).

Таблиця 7. Порівняльна характеристика НПЗЗ

Примітка: † – чим менше відношення ЦОГ-1/ЦОГ-2=-lg[ IC 50 ЦОГ-1/IC 50 ЦОГ-2], тим більш селективний засіб щодо ЦОГ-2.

ФК: Целекоксиб має дуже низьку розчинність у воді, тому створити парентеральну форму ліків надзвичайно складно. При пероральному прийомі біодоступність целекоксибу становить близько 75%, прийом їжі може знизити швидкість абсорбції на 20-30%, але біодоступність стає повніше і зростає на 7-20%. У крові целекоксиб на 97% пов'язаний із білками крові. Після одноразового прийому дози 200 мг величина максимальної концентрації в сироватці крові становить 1500 нг/мл і в 5 разів перевищує межу мінімального терапевтичного рівня (300 нг/мл). Оскільки період напівелімінації ліків становить 10-12 год, зниження концентрації до мінімального терапевтичного рівня відбувається протягом трохи більше 2t ½ , тобто. Прийом целекоксибу можна проводити 1 раз на день.

Метаболізм целекоксибу протікає в печінці (>90%) переважно за рахунок ізоформи цитохрому Р 450 2С9. Даний цитохром не бере участі в метаболізмі переважної більшості ліків (наприклад, аміноглікозидів, антиконвульсантів та пероральних цукрознижувальних засобів), тому при лікуванні целекоксибом не потрібна корекція дози ліків, які приймаються спільно з ним.

ФЕ: Для целекоксибу характерні виражений протизапальний та аналгетичний ефекти. За своєю ефективністю целекоксиб у дозі 100-400 мг на добу не поступається АСК, напроксену та диклофенаку. Цікаво відзначити, що протизапальні та аналгетичні ефекти ліків не носять дозозалежного характеру. При використанні в дозі менше 100 мг на добу ефект ліків відсутній, в діапазоні доз від 100 до 400 мг на добу він виникає, але подальше підвищення дози з 400 до 1200 мг на добу практично не призводить до посилення ефекту.

Оскільки целекоксиб практично не впливає на ЦОГ-1, він не змінює агрегацію тромбоцитів та не призводить до розвитку дезагрегантної дії.

Показання для застосування та режими дозування: Целекоксиб застосовують для лікування хронічних запальних уражень органів опорно-рухового апарату:

остеоартроз – по 100-400 мг на добу на 1 прийом;

ревматоїдний артрит – по 200-800 мг на добу на 1-2 прийоми.

Оскільки є теоретичні передумови можливої ​​участі ЦОГ-2 у процесах канцерогенезу в галузі колоректальної зони, розвитку хвороби Альцгеймера, деякі автори розглядають целекоксиб як перспективний засіб для профілактики цих захворювань в осіб старшої вікової групи.

НЕ: Внаслідок високої селективності щодо ЦОГ-2 та збереження нормального функціонування фізіологічної ізоформи ЦОГ-1 целекоксиб вважають більш безпечним НПЗЗ порівняно з неселективними інгібіторами ЦОГ.

Целекоксиб рідше викликає утворення виразкових дефектів на слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту, не призводить до розвитку кровотеч внаслідок зниження агрегації тромбоцитів і не чинить токолітичної дії (не знижує тонус міометрія). В осіб з артеріальною гіпертензією його прийом не супроводжується дестабілізацією тиску.

Однак, початкові надії на повну безпеку селективних інгібіторів ЦОГ-2 та самого целекоксибу загалом не справдилися. В даний час встановлено, що його прийом супроводжується виникненням таких небажаних ефектів:

Як уже згадувалося раніше, целекоксиб не викликає розвиток виразкового ураження слизових шлунково-кишкового тракту, але він затримує процес загоєння вже існуючих виразкових дефектів. Вважають, що це пов'язано з тим, що контроль над процесами репарації та мітозу епітелію ШКТ здійснюють простагландини, які утворюються під впливом ЦОГ-2.

Сульфонанілідна група целекоксибу здатна викликати шкірні алергічні реакції та перехресну сенсибілізацію до сульфаніламідних засобів та пероральних. цукрознижувальним лікаміз групи похідних сульфонілсечовини.

У 1% людей, які тривало приймали целекоксиб, розвивалася гостра ниркова недостатність.

Для целекоксибу, як і для німесуліду у дослідженні CLASS (2000 р.) було доведено здатність індукувати розвиток тромбозів. Як вважають, це пов'язано з тим, що синтез тромбоксану А 2 контролюється переважно ЦОГ-1, а синтез простацикліну – ЦОГ-2. Тому на тлі блокади ЦОГ-2 в організмі може виникнути переважання рівня тромбоксану над простацикліном і агрегація тромбоцитів зростатиме аж до розвитку нефатального інфаркту міокарда.

Слід зазначити, що пізніші дослідження, що виконувались у 2002 р, не підтвердили висновків дослідження CLASS. Тому питання про вплив целекоксибу на гемостаз залишається до цього часу відкритим.

Прийом целекоксибу у жінок призводить до розвитку оборотного безпліддя (частота якого була в 2 рази вищою, ніж у контрольній популяції жінок, які не приймали інгібітори ЦОГ-2).

ФВ: капсули по 100 та 200 мг.

Рофекоксиб (Rofecoxib, Vioxx) Так само як і целекоксиб відноситься до потужних селективних інгібіторів ЦОГ-2. Механізм дії рофекоксибу аналогічний такому у целекоксибу, але роль блокатора основного гідрофобного каналу у нього виконує арилфуранозная частина молекули.

Ф К: Рофекоксиб добре абсорбується із шлунково-кишкового тракту, але при підвищенні дози його абсорбція падає. Як вважають, це пов'язано з особливостями розчинення ліків. На відміну від целекоксибу він гірше зв'язується з білком (87%), але проте його період напівелімінації більше, ніж у целекоксибу і становить близько 17 годин (тому рофекоксиб можна призначати 1 раз на добу). Метаболізм рофекоксибу протікає за участю ізоформи цитохрому Р 450 3А4, яка активно окислює ліки як у печінці, так і у стінці кишківника.

ФЕ: Рофекоксиб має добре виражений аналгетичний, протизапальний та антипіретичний ефекти. При цьому, подібно до інших селективних інгібіторів ЦОГ-2, він позбавлений антиагрегантної активності.

Застосування та дозування: Рофекоксиб використовують для лікування остеоартрозу та ревматоїдного артриту в дозі 25 мг на добу одноразово.

НЕ: Загалом небажані ефекти рофекоксибу аналогічні до ефектів целекоксибу.

ФВ: таблетки по 12,5 та 25 мг.

Засоби, що впливають переважно на ліпоксигеназний шлях

метаболізму ейкозаноїдів.

Класифікація:

Інгібітори 5-ліпоксигенази: зилеутон;

Антагоністи лейкотрієнових cysLT 1 -рецепторів: зафірлукаст, монтелукаст, верлукаст, пранлукаст, циналукаст, іралукаст, побілукаст.

Зілеутон (Zileuton, Zyflo) Зілеутон був першим лікарським засобом, який впливав на функціонування ліпоксигеназного шляху метаболізму ейкозаноїдів.

М Д: У запаленій тканині частина арахідонової кислоти, яка утворилася з фосфоліпідів мембран клітини, метаболізується липоксигеназним шляхом. При цьому фермент 5-ЛОГ окислює арахідонову кислоту спочатку до 5-гідропероксиейкозатетраєнової кислоти, а потім гідролізує цей продукт до лейкотрієну А 4 (див. схему 3).

Подальший метаболізм LTA 4 може протікати двома альтернативними шляхами, вибір кожного з яких залежить від виду клітини, де протікає хімічна реакція.

У нейтрофілах та моноцитах за участю кисню та ферменту гідролази утворюється LTB 4 . В еозинофілах, базофілах і опасистих клітинах LTA 4 піддається кон'югації з SH-глутатіоном до LTC 4 який надалі розщеплюється до LTD 4 і LTE 4 . Найбільш інтенсивно процеси синтезу лейкотрієнів протікають у запалених тканинах бронхіального дерева. Так, в осіб з бронхіальною астмою вони в 5-10 разів інтенсивніші, ніж у здорових людей.

У тканинах-мішенях лейкотрієни впливають на спеціальні мембранні рецептори і викликають виникнення реакцій у відповідь (див. таблицю 8.):

Таблиця 8. Ефекти лейкотрієнів та типи лейкотрієнових рецепторів.

Таким чином, лейкотрієни сприяють розвитку бронхоспазму та нападу бронхіальної астми. За силою бронхоспастичного ефекту вони у 1000 разів перевищують гістамін (еталонний засіб для моделювання астми у тварин) 20 .

Зілеутон оборотно зв'язується з активним центром 5-ЛОГ та блокує синтез усіх лейкотрієнів.

ФЕ: Має протиастматичну дію. Прийом зилеутон знижує синтез лейкотрієнів і в результаті ймовірність розвитку бронхоспазму, набряку слизової оболонки бронхів зменшується.

Застосування та дозування: Зілеутон застосовують для профілактики нападів бронхіальної астми (особливо «аспіринової» форми астми, яка спровокована прийомом НПЗЗ, які інгібують ЦОГ-залежні шляхи метаболізму арахідонової кислоти, і компенсаторно підвищують її ЛОГ-залежний метаболізм). Для усунення вже розвиненого нападу астми зилеутон не використовується, оскільки при цьому синтез лейкотрієнів вже завершився, вони встигли активувати рецептори і запустити скорочення клітини. Таким чином, зилеутон – засіб базисної (тривалої) планової терапії астми.

За ефективністю протиастматичної дії зилеутон поступається глюкокортикостероїдним засобам та 2-адреноміметикам. Застосування зилеутон зазвичай рекомендують при наступних ситуаціях:

При бронхіальній астмі легкої персистуючої течії зилеутон застосовують для монотерапії як єдиний базисний засіб.

При бронхіальній астмі середнього ступеня тяжкості його використовують на додаток до базисної терапії глюкокортикостероїдами як альтернативу  2 -адреноміметикам тривалої дії (тобто комбінацію «ГКС+ 2 -АМ» можна замінити на «ГКС+Зілеутон»). Використання зилеутон дозволяє іноді знизити на 20% добову дозустероїдів, що приймаються.

Як правило, зилеутон приймають по 600 мг 4 рази на день.

НЕ: найбільш значущим небажаним ефектом зилеутон є його гепатотоксичність, яка значною мірою обмежує застосування препарату.

ФВ: пігулки по 600 мг.

Зафірлукаст (Zafirlukast, Accolate) МД: Зафірлукаст зв'язується з цистеїніловим cysLT 1 -типом лейкотрієнових рецепторів та блокує їх. При цьому лейкотрієни С 4 D 4 і Е 4 не здатні активувати ці рецептори і викликати відповідні ефекти з боку гладких м'язів бронхів.

ФЕ: Зафірлукаст запобігає розвитку нападу бронхіальної астми, зменшує набряк слизової оболонки бронхів. На жаль, вже напад астми зафірлукаст не здатний усунути, т.к. після активації лейкотрієнових рецепторів процес скорочення бронхів запускається за допомогою внутрішньоклітинних посередників незалежно від того, чи залишається рецептор пов'язаний з лейкотроїєном чи він витісняється ліками.

У зафірлукасту виявлено слабку протизапальну дію – він пригнічує синтез прозапальних цитокінів: IL-4,5 та GM-CSF (див. таблицю 2.) і тому пригнічує процеси хронічного запалення, що мають місце у бронхіальному дереві при астмі.

За ефективністю прийом зафірлукасту можна порівняти з прийомом інгаляційних стероїдів у дозі 400-500 мкг/добу (в беклометазоновому еквіваленті). Тому, якщо раніше пацієнт приймав кортикостероїди в дозі до 400 мкг на добу, при переході на зафірлукаст їх можна відмінити, а якщо добова доза стероїдів була вищою за 400 мкг на добу, то її можна знизити на 200-400 мкг на добу.

ФК: Зафірлукаст добре всмоктується при пероральному прийомі. Спільний прийом із їжею на 40% знижує біодоступність зафірлукасту. Метаболізм ліків протікає у печінці за участю цитохрому Р 450 2С9. Гідроксильовані похідні, що утворюються в процесі метаболізму, в 90 разів менш активні, ніж сам зафірлукаст. Виведення зафірлукасту на 90% здійснюється із жовчю. Слід пам'ятати, що прийом зафірлукасту супроводжується пригніченням функції цитохромів Р 450 (причому не тільки ізоформи 2С9, а й 3А4, яка бере участь у метаболізмі переважної більшості ліків).

Зафірлукаст приймають зазвичай натщесерце по 20 мг 2 рази на день, при необхідності дозу можна збільшити до 40 мг 2 рази на день.

Зафірлукаст використовують для профілактики нападів астми у дорослих та дітей віком від 12 років. При легкій течії астми зафірлукаст використовують у вигляді монотерапії, а при середній -

жовій течії зазвичай на додаток до інгаляційних стероїдів 21 . Слід пам'ятати, що прийом зафірлукасту не здатний купірувати напад астми, що вже почався.

НЕ: Зафірлукаст малотоксичний засіб. Основним його небажаним ефектом (хоч і досить рідкісним) є можливість розвитку синдрому Churg-Strauss. Даний синдром являє собою варіант системного еозинофільного васкуліту - захворювання при якому розвивається аутоімунне запалення судин малого кола кровообігу і виникають наступні симптоми: посилення нападів астми, поява в тканинах легкого хмароподібних інфільтратів з еозинофілів, що на рентгенограмах і нагадують.

В останні роки було встановлено, що найбільший ризик розвитку даного синдрому у пацієнтів, які до початку терапії зафірлукастом приймали глюкокортикостероїди у високих дозах, а після призначення зафірлукасту раптово припинили їх прийом. Основою терапії синдрому Churg-Strauss є застосування високих доз глюкокортикостероїдів системно (всередину або внутрішньовенно).

Вкрай рідко, прийом зафірлукасту (особливо в дозах понад 80 мг на добу) може призводити до розвитку гепатотоксичної дії та супроводжуватися різким підвищеннямрівня трансаміназ у периферичній крові.

ФВ: таблетки по 0,02 та 0,04.

Монтелукаст (Montelukast, Singulair) Монтелукаст за своїм механізмом дії та основними фармакологічними ефектами нагадує зафірлукаст, але має ряд позитивних особливостей:

ФВ: таблетки в оболонці по 10 мг, таблетки жувальні по 5 та 4 мг.

Лікарські засоби з активністю простагландинів.

Використання в медичній практиці простагландинів природного походження не завжди можливе. Це з тим, що їх існування в організмі обчислюється хвилинами (зазвичай трохи більше 10-15 хв), після чого вони руйнуються і незворотно втрачають свою активність.

У таблиці 9 сумовані відомості про основні лікарські засоби з активністю простагландинів та їх синтетичних аналогів.

Таблиця 9. Кошти на основі простагландинів та їх синтетичних аналогів.

ПРОТИПОДАГРИЧНІ ЗАСОБИ

Подагру з Павуком саме пекло народило:

Слух цей Лафонтен світом розпустив.

Не стану я за ним вивішувати і міряти,

Наскільки правди тут і як, і чому;

До того ж, здається, йому,

Замружившись, у байках можна вірити.

І, сталося, немає сумніву в тому,

Що пеклом народжені Подагра з Павуком.

І.А. Крилов «Подагра та Павук».

Протиподагричними називають лікарські засоби, які застосовують для усунення нападів подагри, а також для їх попередження в міжприступний період.

Подагра - спадкове метаболічне захворювання, пов'язане з порушенням пуринового обміну, накопиченням сечової кислоти в організмі і виявляється повторними нападами артриту, внаслідок відкладення уратів у суглобах та хрящах. Іноді подагра не має спадкового характеру і може бути пов'язана з періодом інтенсивного розпаду нуклеїнових кислот в організмі (наприклад, при розпаді пухлини внаслідок цитостатичної або радіотерапії).

Нестероїдні протизапальні препарати нового покоління без перебільшення є ходовими лікарськими засобами в усьому світі.

Групи протизапальних препаратів Механізм дії

Показання та протипоказанняДеякі представники (огляд)

Немає жодної медичної галузі, де при тому чи іншому захворюванні в стандарті лікування не було б прописано представник цієї групи.

Вони мають велику ефективність, але при цьому їх застосування в більшості країн обмежено випискою рецептів, так як самостійний прийом цієї групи лікарських засобів може зашкодити.

Які засоби відносяться до нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ)

Представників цієї групи трохи більше 30, проте широко використовуються близько 10 лікарських засобів.

До групи НПЗП належать лікарські засоби, які інгібують фермент циклооксигеназу, вона бере участь у синтезі маркерів запалення: простагландини, тромбоксани та простацикліни. Ці речовини беруть участь у процесі підвищення температури та больового синдрому. Існують три види ферменту (ізоформи) циклооксигенази, які мають різні функції.

Циклооксигеназа 1 типу – постійно присутня в організмі, вона задіяна у синтезі простагландинів та подібних речовин, що захищають шлунок, нирки, а також регулюючі процеси мікроциркуляції.

Циклооксигеназа 2 типу - утворюється в організмі при запаленні, є постійною. Синтезує речовини, що беруть участь у процесах запалення та поділу клітин.

Циклооксигеназа 3 типу - рецептори даного ферменту переважно перебувають у нервовій системі, третя ізоформа бере участь у процесах підвищення температури та відіграє роль у появі больового синдрому.

Відповідно до того, що є 3 типи ферменту, існують 3 групи НПЗП.

1. Селективні (виборчі) блокатори ЦОГ 1 – найпопулярніший представник усіх нестероїдних протизапальних засобів – аспірин.
2. Неселективні (невиборчі) блокатори ЦОГ 1 та ЦОГ 2 – більшість НПЗП: диклофенак, індометацин, кетопрофен, кеторолак, піроксикам.
3. Селективні інгібітори ЦОГ 2 - німесулід, мелоксикам, рофекоксиб, целекоксиб.
4. Селективні інгібітори ЦОГ 3 – парацетамол, анальгін.

Селективні інгібітори ЦОГ 1 та неселективні інгібітори ЦОГ 1, 2 є «старим» поколінням цієї групи лікарських засобів. Аспірин широко застосовується в невеликих дозах як антиагрегантний засіб (кроворозріджувальний засіб) у профілактиці серцево-судинних катастроф.

Інгібітори ЦОГ 3 є окремою групою, причому слід зазначити, що анальгін (метамізол натрію) не дозволений до застосування у більшості країн, у нашій країні дозволено до застосування. А парацетамол широко застосовується як знеболюючий препарат у Європі та США.

Нове покоління інгібіторів ЦОГ, механізм дії

Інгібітори ЦОГ 2 – це нестероїдні препарати так званого нового покоління, вони в основному і використовуються в практиці сучасного лікаря.

Інгібітори ЦОГ 2 поділяються на:

• Препарати з переважним пригніченням ЦОГ 2 – німесулід, мелоксикам. Вони все ж таки надають незначну інгібуючу дію на ЦОГ 1, особливо при тривалому прийомі.
• Високоселективні інгібітори ЦОГ 2 – целекоксиб, рофекоксиб.

Механізм дії інгібіторів ЦОГ 2 (німесулід, мелоксикам)

У процесі запалення утворюється ізоформа циклооксигенази 2 при прийомі інгібітора ЦОГ 2 він швидко всмоктується з травного тракту, 89% діючої речовини потрапляє в кров. Потрапляючи в кровотік, препарат замінює рецептори, які є рецепторами для ЦОГ 2, таким чином зменшується кількість запальних маркерів (простагландинів).

Крім блокади даних рецепторів, також частково відбувається конкурентне заміщення рецепторів ЦОГ 1, особливо воно збільшується при тривалому прийомі препаратів цієї групи або при перевищенні терапевтичного дозування.

Особливістю цієї групи є зниження селективності при тривалому застосуванні або застосуванні препарату у великих дозах. Що відповідно збільшує частоту побічних ефектів, тому що в цих умовах можуть виявлятися ЦОГ 1 – небажані залежні дії ліків.

Механізм дії високовиборчих інгібіторів ЦОГ 2 (целекоксиб, рофекоксиб)

При попаданні в організм препарат всмоктується з травного тракту, потрапляючи в системний кровотік, конкурентно блокує рецептори ЦОГ 2. У стандартних терапевтичних концентраціях не діє на ЦОГ 1.

Важливо знати:

Проблеми із суглобами – прямий шлях до інвалідності!
Досить терпіти цей біль у суглобах! Записуйте перевірений рецепт від досвідченого лікаря.

Чим відрізняються інгібітори "старі" від "нових" препаратів?

На відміну від селективних інгібіторів ЦОГ 1 і неселективних інгібіторів ЦОГ 1 і 2, селективні та високоселективні інгібітори ізоформи циклооксигенази 2 в процесі лікування не поступаються за ефективністю «старому» поколінню, а частота ураження травної системи в чотири рази деяких, наприклад, целекоксибу, у сім разів.

Також відмінністю від інгібіторів ЦОГ 1 є відсутність дії на систему згортання крові (це ЦОГ 1 – залежний ефект), тому частота побічного ефекту – у вигляді підвищення згортання крові зустрічається у препаратів цієї групи набагато рідше.

При застосуванні інгібіторів ЦОГ 2 рідше виникають ефекти бронхоспазму, погіршення бронхіальної астми або серцевої недостатності. Також відзначено безпечніший прийом у осіб похилого віку.

Сучасні дослідження відкривають нестероїдні протизапальні засоби інгібітори ЦОГ 2 з іншого боку – у ролі можливих протипухлинних засобів. У лабораторних дослідженнях целекоксиб показав антипролеферативний та протипухлинний ефект.

Загальні протипоказання та показання для використання селективних інгібіторів ЦОГ 2

Показання прийому інгібіторів НПЗП дуже великі. В офіційних інструкціях для застосування цієї групи препаратів в основному превалюють різні захворювання суглобів та хребетного стовпа, оскільки переважна більшість досліджень виконана саме в цій сфері і це найчастіша причина больового синдрому.

Показання

• Больовий синдром.
• Захворювання суглобів: ревматоїдний артрит, артрити, остеоартроз, наслідки травм, подагра тощо.
• Больовий синдром у неврологічній практиці.
• Зубний біль.
• Менструальний біль.
• Головний біль.
• Як знеболювальний у післяопераційний період.

Протипоказання

Поєднані всі протипоказання лікарських препаратів цієї групи:

• «аспіринова тріада»: бронхіальна астма, непереносимість аспірину, поліпоз носа та приносових пазух;
• виразкове ураження травного тракту в загостренні;
• крововилив у головний мозок;
• тяжка серцева недостатність;
• тяжка ниркова недостатність;
• гемофілія;
• період після операції аорто-коронарного шунтування;
• вагітність та лактація;
• наркоманія та алкоголізм.

Особливості використання інгібіторів ЦОГ 2

Хоча побічний ефект від цієї групи препаратів значно менш виражений, ніж при застосуванні неселективних інгібіторів ЦОГ, проте більшість побічних ефектів блокади ЦОГ 2 є. Тому прийом інгібітора ЦОГ 2 повинен бути через мінімум півгодини після прийому їжі, якщо є виразковий дефект в якому-небудь відділі шлунково-кишкового тракту, то прийом інгібітора ЦОГ 2 поєднують з профілактичним прийомом блокатора протонної помпи (омепразол, пантопразол і т.д. .), причому прийом на добу має бути двох кратний.

Допустимо тривалий прийом цієї групи препаратів, проте слід пам'ятати, що в цьому випадку підвищується ризик розвитку небажаних ефектів прямо пропорційно до тривалості терапії.

Деякі представники «нових» нестероїдних препаратів

Целекоксиб

Це високовиборчий інгібітор ЦОГ 2. При прийомі внутрішньо легко всмоктується, доходячи до максимальної концентрації через 3 години у крові. Препарат застосовується після їжі, при прийомі разом із жирною їжею суттєво уповільнюється всмоктування ліків.

Згідно з офіційною інструкцією, целекоксиб застосовується при ревматоїдному артриті, остеопорозі, псоріатичному артриті, хворобі Бехтерєва. Найчастіший побічний ефект – головний біль, диспепсія. Целекоксиб приймається внутрішньо в дозі 200 мг 2 рази на добу, максимально допустима доза 400 мг 2 рази на день.

Мелоксикам

При прийомі внутрішньо швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту, максимальний рівень досягається через 5 годин, при цьому у плазмі виявляється 89% препарату. Згідно з інструкцією, мелоксикам застосовується при запальних процесах у суглобах, артритах, артрозах, неуточнених хворобах суглобів.

Препарат випускається як таблетованої форми, ін'єкційного препарату, ректальних свічок. Мелоксикам призначається раз на день. Рекомендується приймати препарат під час їжі. Найчастіший небажаний ефект від прийому Мелоксикаму – диспепсичні явища, біль голови. При тривалому прийомі мелоксикаму або застосуванні вище терапевтичних доз його селективність зменшується.

Німесулід

Найчастіший селективний інгібітор ЦОГ 2. Максимальне значення досягається у плазмі крові через 1.5 – 2 години від прийому, при одночасному прийомі їжі час всмоктування значно збільшується. У показаннях до застосування цього препарату, на відміну інших представників, входить біль, викликана різними причинами.

Найчастіші небажані ефекти: діарея, нудота, блювання, підвищення печінкових трансаміназ. Препарат приймається внутрішньо, існують водорозчинні форми, максимально за добу можливий прийом 200 мг німесуліду.

Чому ці препарати виписують за рецептом?

Здавалося б, побічних ефектів менше, приймати можна довго і з приводу, то чому ж у деяких аптеках ця група відпускається за рецептом лікаря? Для кожного ліки є певні показання, які може виставити лише лікар.

Болям у суглобах прийшов кінець!

Дізнайтесь про засіб, якого немає в аптеках, але завдяки якому вже багато росіян вилікувалися від болів у суглобах та хребті!

Розповідає відомий лікар

Приймати нестероїдні протизапальні засоби нового покоління з незначного приводу не можна, так як у цієї групи є безліч важких індивідуальних побічних ефектів, наприклад - раптова гостра ниркова недостатність, лікарський гепатит і т. д. які можуть виникнути раптово у молодої, здорової людини і привести до її загибелі.

Також у великої кількості людей низький поріг больової чутливості, і вони схильні приймати знеболювальні за будь-яким незначним больовим синдромом, а на групу НПЗП виникає з часом звикання, організм вже не може нормально функціонувати без чергової дози ліків, це відбувається через адаптацію рецепторів циклооксигенази до інгібуванню НПЗП.

Також обиватель, не пов'язаний із медициною, не зможе оцінити всі ризики одночасного прийому препарату з іншими ліками. Наприклад, прийом блокаторів ЦОГ 2 зменшує дію деяких препаратів, що знижують тиск. Тому самостійне використання цих ліків не може бути виправдане в жодному разі.

Важливий факт:
Хвороби суглобів та зайва вага завжди пов'язані один з одним. Якщо ефективно знизити вагу, то й здоров'я покращає. Тим більше, що цього року знижувати вагу набагато легше. Адже з'явився засіб, який…
Розповідає відомий лікар